Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）在儿童囊性纤维化患者中的真实世界疗效与安全性评估：一项意大利单中心回顾性研究

　　本刊推荐：这项意大利单中心研究首次系统评估了ETI三联疗法对6-17岁CF患儿的12个月真实世界疗效。研究显示ETI显著改善肺功能（ppFEV1提升15%）、降低汗液氯离子浓度（SwCl下降46mmol/L）并减少肺部急性加重（PEx率降低27.6%），同时证实剂量调整可有效管理轻微不良反应，为儿科CF精准治疗提供了重要临床证据。

　　

研究设计与方法

本研究采用回顾性单中心观察性队列设计，在意大利罗马Umberto I大学医院囊性纤维化区域参考中心开展，时间跨度为2022年10月至2024年3月。研究纳入27名6-17岁携带至少一个Phe508del CFTR突变的CF患儿，按年龄分层为6-11岁组（n=10）和12-17岁组（n=17）。所有患者根据体重调整ETI剂量：体重<30kg者接受Elexacaftor 100mg/日、Tezacaftor 50mg/日、Ivacaftor 75mg/两次每日；≥30kg者剂量加倍。主要终点包括肺功能指标（ppFEV₁、ppFVC）、营养参数（BMI、体重z评分、身高z评分）、汗液氯离子浓度（SwCl）、生活质量评分（CFQ-R）及肺部急性加重（PEx）频率的变化评估。

肺功能改善显著

ETI治疗带来快速且持续的肺功能改善。12个月时全体患者ppFEV₁平均绝对增加15%（p=0.013），其中基线ppFEV₁处于40-70%的中度受损患者改善最为显著（46%增幅）。值得注意的是，基线肺功能严重受损（ppFEV₁=30%）的患儿治疗后获得19%的显著提升。两组年龄亚组间无统计学差异（p=0.73），表明疗效与年龄无关。ppFVC虽未呈现显著变化（p=0.30），但保持稳定提升趋势。

微生物学与急性加重变化

病原体定植模式发生显著改变：治疗后12个月，金黄色葡萄球菌定植率从6.6%降至4.3%，皱褶型铜绿假单胞菌从6.9%降至2.9%，肺炎克雷伯菌从3.4%降至1.3%。这些微生物学改善直接转化为临床获益——需要住院或静脉抗生素治疗的肺部急性加重事件减少27.6%，从治疗前46.1%的发生率降至18.5%。

营养与生长参数

营养状态呈现渐进式改善：BMI增加2.4kg/m²，体重z评分提升0.33，但身高z评分变化不显著（-0.33，p=0.72）。这种分化现象提示CF相关的生长障碍涉及多重机制，可能与CFTR功能障碍影响生长激素-胰岛素样生长因子1（GH-IGF-1）轴有关，需要长期干预才能显现明显效果。

生理指标与生活质量

SwCl浓度出现快速下降，平均降低46mmol/L（p<0.001），6个月时已低于CF诊断阈值（60mmol/L）。CFQ-R呼吸领域评分显著改善14分（p<0.001），表明患者呼吸道症状感知和生活质量获得实质性提升。

安全性特征

安全性方面，14.8%患者（n=4）出现轻度至中度不良反应，包括一例皮疹和两例转氨酶升高（AST/ALT:100/110U/L）。所有事件均通过剂量调整得到有效控制：皮疹患者经抗组胺药处理后以减量方式继续治疗；转氨酶升高患者通过50%剂量调整和夜间停用Ivacaftor后指标恢复正常。一例肌酸磷酸激酶（CPK）升高至550U/L的病例经剂量减少后恢复接近正常范围。

讨论与临床意义

研究结果印证了ETI在真实临床环境中对儿科患者的显著获益，特别是对中度肺功能受损患儿的惊人改善效果（46%的ppFEV₁提升）。微生物定植的减少为ETI调节肺部微环境提供了新证据，而剂量调整策略的成功实践为临床安全管理提供了重要参考。需要注意的是，生长参数的改善需要更长时间观察，而肝脏酶学监测应作为儿科患者长期管理的必要环节。

研究局限性包括单中心设计、样本量有限和缺乏对照组，但通过年龄分层和基线严重度分层分析增强了结果可靠性。未来需要更大规模的多中心研究和更长期随访数据来验证这些发现，特别是关于ETI对生长内分泌通路的影响和长期安全性特征。

结论

ETI疗法在真实世界儿科CF患者中表现出持续性的临床获益，包括肺功能改善、生活质量提升和微生物定植减少，确立了其作为符合条件CF患儿的标准治疗地位。早期起始治疗可能获得更显著的长期收益，而个体化剂量调整策略可有效管理不良反应而不影响疗效。建议在儿科患者中开展治疗药物监测和肝酶定期筛查，以优化治疗安全性与有效性。