日本与美国抗癌药物批准滞后的趋势与决定因素：多区域临床试验与同步批准的作用

　　本综述深入分析了2004-2025年间日美抗癌药物批准滞后（approval lag）的演变趋势，通过多变量回归首次量化证实多区域临床试验（MRCT）实施和同步国际批准（concurrent approval）可独立显著缩短批准延迟（p<0.001），为全球药物同步开发策略提供了关键循证依据。

　　

引言

癌症患者及时获得治疗需要加速批准新型抗癌疗法。然而，日本冗长的药品批准流程导致了所谓的“药物滞后”现象。虽然近年来促进日本参与国际多区域临床试验（MRCT）以及推进日美同步批准策略的努力有助于缩短批准时间，但这些方法的个体效果尚未得到充分量化。本研究分析了日本和美国批准的抗癌药物的药物申请、审查和批准时间趋势，并通过多变量分析评估了MRCT参与、同步批准、公司起源、癌症类型和监管计划的影响。

材料与方法

研究主体与数据收集

本研究涵盖2004年10月至2025年3月期间在日本（药品医疗器械局[PMDA]）和美国（食品药品监督管理局[FDA]）批准的抗癌药物。共纳入142种药物，包括在日美首次批准用于主要适应症的药品。批准日期信息从PMDA监管审查报告、FDA Drugs@FDA数据库和各国公开文件中收集。扩大适应症或新剂型的后续批准被排除。每种药物在日美被确认为同一药物，并在数据收集中验证了药物名称和批准日期的一致性。

指标定义

MRCT根据批准是否基于包括日本在内的国际合作研究进行分类。同步批准定义为日本和美国批准日期差异≤90天。公司属性根据药物是由日本公司还是外国公司开发进行分类。癌症类型包括血液恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）和实体瘤（如肺癌、结直肠癌）。监管指定包括优先审查指定、先驱指定（Sakigake Designation）、条件性早期批准和孤儿药指定。这些指定在本研究中统称为“监管计划”。

本研究将申请滞后、审查滞后和批准滞后定义如下：申请滞后定义为美国提交日期与日本提交日期之间的天数差异；审查滞后定义为美国审查期与日本审查期之间的天数差异；批准滞后定义为美国批准日期与日本批准日期之间的天数差异。这些定义旨在区分观察到的日美批准时间差异主要归因于提交时间差异（申请滞后）还是监管审查流程持续时间差异（审查滞后）。

统计分析

首先通过计算描述性统计量（如中位数、四分位距、最小值和最大值）评估申请滞后、审查滞后和批准滞后的总体趋势。通过以PMDA批准年份为解释变量、批准滞后为因变量的简单线性回归分析检验批准滞后随时间的变化。

在亚组分析中，根据各种因素（即MRCT实施、同步批准分类、公司属性、癌症分类和监管指定）评估批准滞后的差异。对于同步批准分类，药物被分为三组：“日本优先”、“美国优先”和“同步批准”。

对于两组比较，使用Mann-Whitney U检验；对于三组或以上比较，使用Kruskal-Wallis检验。使用Bonferroni校正进行多重比较。

对于多变量分析，以批准滞后为因变量，以MRCT实施、同步批准分类、公司属性、癌症分类、优先审查指定、先驱指定、条件性早期批准、孤儿药指定和PMDA批准年份为解释变量进行线性回归。为了在多变量模型中对同步批准进行分类，药物被重新分为两类：未延迟（日本优先或同步批准）和延迟（美国优先），基于日本是否落后于美国。这些解释变量是基于它们从监管和开发策略角度对国际药物批准时间线的潜在影响而选择的。模型构建采用强制进入法。所有统计分析均为双尾，显著性阈值设为p<0.05。使用IBM SPSS Statistics 29.0版进行分析。

伦理考量

本研究仅使用现有公共数据库和已发表材料进行；未进行涉及个人信息的新数据收集，因此不需要伦理审查。

结果

本研究分析了142种在2004年10月至2025年3月期间于日本（PMDA）和美国（FDA）基于主要适应症获得首次批准的抗癌药物。计算了申请滞后、审查滞后和批准滞后的描述性统计量（中位数、四分位距），结果如表1所示。申请滞后中位数为678天（四分位距：169-1255天），审查滞后中位数为90天（四分位距：-5至181天），批准滞后中位数为774天（四分位距：217-1370天）。申请滞后表现出最宽的四分位距，而审查滞后表现出相对较窄的变异性。值得注意的是，当日本审查时间短于美国时，审查滞后值为负值。

批准滞后的年度趋势如图1所示。2005年，批准滞后中位数为952天。约2016年后，滞后显著缩短，到2020年代降至约100天。简单线性回归分析显示批准年份与批准滞后之间存在统计显著的负相关，回归系数为-56.9天/年（p<0.05），表明批准滞后随时间逐渐缩短。

不同因素下的批准滞后差异如表2所示。MRCT实施组的批准滞后显著短于非实施组（p<0.001）。同步批准组的批准滞后也显著短于日本优先和美国优先组（p<0.001）。相比之下，基于公司起源（日本vs.外国）或癌症类型（血液恶性肿瘤vs.实体瘤）未观察到统计显著差异（p>0.05）。虽然优先审查组倾向于具有较短的批准滞后，但差异不统计显著（p>0.05）。此外，基于先驱指定、条件性早期批准或孤儿药指定未观察到显著差异（所有p>0.05）。

表3显示了多变量线性回归分析的结果。MRCT实施（标准化回归系数β=-0.25，p=0.001）和同步批准分类（β=-0.30，p<0.001）被确定为与较短批准滞后显著相关的独立因素。计算方差膨胀因子以评估多重共线性。公司起源、癌症类型、优先审查指定、先驱指定、条件性早期批准、孤儿药指定和PMDA批准年份与批准滞后无显著关联（p>0.05）。模型决定系数（R²）为0.261，回归模型统计显著（p<0.001）。

讨论

本研究证实了自2004年以来日美抗癌药物批准滞后的逐步减少，且这一减少在2016年后加速。这一趋势与日美重大监管变化相吻合。在日本，2000年代中期PMDA的重组以及2015年以来如先驱指定等加速计划的实施可能有助于提高监管审查效率。在美国，处方药用户费用法案（PDUFA）的连续修订同样优化了时间线并扩大了加速路径。这一观察与先前研究一致，本分析进一步定量支持了这一发现。

亚组和多变量分析确定MRCT实施和同步批准是导致批准滞后减少的关键独立因素。需要注意的是，本研究中使用的“批准滞后”作为描述国家间批准时间差异的度量指标，并非旨在作为监管效率或可预测性的直接指标。

事实上，日本的监管审查时间线是明确且一致应用的。因此，批准滞后应在开发和提交策略对齐的背景下解释，而非反映监管系统的缺陷。

这些发现证实了先前由Maki等人和Asano等人提出的建议，即MRCT实施和同步国际批准策略应在解决批准滞后问题中发挥关键作用。Nakayama等人进一步强调提交延迟是日本孤儿肿瘤药物药物滞后的主要贡献者，并且当开发由外部合作者领导时监管延迟加剧，而美国的突破性疗法指定具有缓解作用。此外，Ito等人最近的研究强调，美国加速批准计划下验证性研究启动延迟可能延长其他地区（如欧盟和日本）的监管时间线，进一步强调了统一全球开发策略的重要性。

与先前研究相比，本研究通过纳入截至2025年的最新数据并通过多变量分析同时评估多个影响因素而增加价值。具体而言，首次使用多变量回归定量分离了MRCT实施和同步批准对批准滞后的独立效应。此外，与早期将批准滞后描述为单一指标的研究不同，本研究区分了申请滞后、审查滞后和批准滞后，提供了对延迟发生位置的更细致理解。通过包含2018年及以后的数据，本研究可能部分反映了ICH E17指南的早期影响，该指南促进了MRCT在日本更广泛的采用。

本研究结果还表明，基于公司起源（日本vs.外国）和癌症类型（血液恶性肿瘤vs.实体瘤）的批准滞后差异近年来已缩小。这一趋势可能反映了临床开发实践国际标准化和全球药物开发框架内监管协调的进步。然而，我们基于公司总部的“日本公司”分类可能未完全捕捉国际开发责任的复杂性。近年来，一些肿瘤药物在全球联盟下共同开发，其中日本实体尽管存在外国所有权或许可安排仍发挥关键作用。

虽然本研究将癌症类型分为实体瘤和血液恶性肿瘤，但日益认识到现代肿瘤学正转向分子和生物标志物分类。这种范式转变反映了精准医学日益增长的作用，其中基因型和特定致癌驱动因素通常塑造药物开发和监管决策。虽然一些生物标志物定义的亚型可以从批准的适应症中推断，但这些信息并未在药物和适应症间统一报告，阻碍了本研究的系统分析。鉴于数据可用性和可比性的限制，采用了常规癌症类型分类。为了实现更精细和临床相关的分析，未来研究应纳入与精准肿瘤学框架一致的分子分类。

必须承认，MRCT的实施通常导致跨区域提交时间同步，这可能有助于同步批准。值得注意的是，2017年至2018年实施的ICH E17指南（以PMDA为报告员）在塑造日本MRCT的设计和接受方面发挥了关键作用。这种监管协调可能促进了更有效的多区域开发，并 contributed to the observed reduction in approval lag.

在本研究中，MRCT参与和同步批准作为自变量进行分析；然而，认识到它们的潜在相互依赖性，应在未来研究中进一步探索。本研究结果通过多变量分析定量证明这些策略的独立贡献，强化了先前研究的观点，即强调了促进MRCT和实现同步国际批准的重要性。类似地，最近分析影响肿瘤药物开发的多个因素的研究表明国际联合开发有助于缩短批准滞后时间。重要的是，本研究独特地强调了实现同步批准作为一个 distinct factor并定量评估了其独立影响，从而提供了新颖的见解。

在本研究的单变量分析中，优先审查指定与统计显著的批准滞后减少相关（p=0.0123）。然而，在多变量分析中，所有监管指定——包括优先审查指定、先驱指定、条件性早期批准和孤儿药指定——均未证明与批准滞后存在独立的统计显著关联。虽然这些监管框架旨在加速审查过程并促进早期获得创新疗法，但最近分析表明它们对减少批准滞后的总体影响可能有限。这与Taguchi等人的发现一致，他们分析了在美国获得加速批准的肿瘤药物，并报告日本相应的药物经常经历 substantial approval lag，主要 due to submission delays. Their multivariate analysis further showed that the use of expedited regulatory pathways and participation in pivotal studies were significantly associated with shorter approval lag. The findings of this study are consistent with these observations.

本研究的临床和社会意义不仅在于促进癌症患者更早获得抗癌疗法，还在于为日本提供战略见解，使其能够加强其在全球药物开发领域的竞争力。最近日本率先批准创新肿瘤治疗的案例，例如在先驱路径下使用真实世界数据批准男性乳腺癌适应症，凸显了该国在特定治疗领域不断发展的领导地位。此类例子强调了持续监管创新和全球合作的重要性。这与强调国际整合需要的观点一致，如Noguchi等人所讨论。

值得注意的例子包括日本在监管批准pertuzumab (Perjeta)用于HER2阳性结直肠癌时使用真实世界数据，以及在美国批准之前先驱指定的trastuzumab deruxtecan (Enhertu)用于HER2阳性胃癌的早期批准。尽管这些例子涉及 previously approved drugs的额外适应症，因此不在本研究范围内——本研究专注于基于主要适应症的首次批准——但它们 nonetheless illustrate Japan's increasing leadership and innovation in regulatory science. Beyond promoting MRCTs, Japan should actively leverage international joint review frameworks such as Project Orbis and further promote the international synchronization of application and review processes.

研究局限性

必须承认本研究的几个局限性。首先，研究仅限于抗癌药物相关的滞后；因此，外推至其他治疗领域应谨慎。本研究有意专注于肿瘤药物以确保可比性，但观察到的趋势应在未来研究中重新评估其他治疗领域。

其次，分析仅专注于基于主要适应症的首次批准，未包括后续适应症或制剂批准。

第三，数据收集方法完全依赖公共数据库，未考虑审查过程中的特定查询或案例特定因素。

第四，虽然本研究跨越了 substantial regulatory evolution时期，例如引入先驱指定和连续的PDUFA修订，但我们未进行按政策时代分层的正式子分析。未来研究应纳入分层时间分析以评估特定监管改革如何影响批准时间线。此外，由于某些产品获得多个监管指定，在没有 substantial risk of confounding的情况下难以分离个体计划的效果。因此，未来研究应扩展至更广泛