老年人面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的脊柱前弯表型变异：临床、遗传与影像学特征解析

　　本综述系统探讨了面肩肱型肌营养不良症（FSHD）中脊柱前弯（camptocormia）这一特殊表型的临床意义。研究通过对87例经基因确诊的FSHD患者队列分析，发现9.1%的患者以脊柱前弯为首发和主要表现，且FSHD占所有肌源性脊柱前弯病例的47%。该表型具有晚发年龄、中度D4Z4重复序列收缩（8.1±0.8单位）、显著轴性肌无力伴椎旁肌选择性受累等特征，肌肉MRI显示其椎旁肌脂肪替代程度显著高于典型FSHD，而前锯肌受累较轻。这一发现扩展了FSHD的临床谱系，强调了在老年脊柱前弯患者中开展FSHD基因检测和肌肉影像学评估的重要性。

　　

引言：从历史误区到现代认识

脊柱前弯（camptocormia）一词源于希腊语"camptos"（弯曲）和"cormos"（躯干），指胸腰椎病理性前屈，在卧位时可完全逆转，站立时加重。该体征最早由Brodie于1818年描述，在两次世界大战期间常被用于描述战争应激相关的心理源性姿势异常。直至1992年才首次与椎旁肌肌病相关联，1990年代后期在帕金森病患者中被报道。现今认识到脊柱前弯是异质性疾病导致椎旁肌无力的临床体征，最常见于运动障碍性疾病如帕金森病，而心理源性脊柱前弯已极为罕见。虽然轴性肌退化广泛存在于多种肌肉疾病的自然史中，但特定肌病可因主要或排他性的轴性肌受累而呈现脊柱前弯表现。

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）作为成人中最常见的遗传性肌病之一，其1型（FSHD1）与4号染色体（4q35）亚端粒区D4Z4位点微卫星重复序列缩短相关。典型临床表现包括年轻成人出现的面部、肩胛带、肱骨和下肢肌肉无力组合，但非典型表型日益受到关注。散在报道提示FSHD可能与脊柱前弯相关，但其作为FSHD非典型表现的相对频率尚不明确，且脊柱前弯型FSHD患者是否具有独特的临床和分子特征亦不清楚。

研究方法：多维度队列分析

本研究采用横断面设计，纳入2011年6月至2025年2月间在法国昂热大学医院神经肌肉疾病参考中心就诊的87例经基因确诊的FSHD1成年患者。诊断标准包括兼容的临床表型和分子检测证实D4Z4重复单元<11个。无症状D4Z4收缩携带者被排除。

神经肌肉评估由擅长神经遗传疾病的神经肌肉专科神经学家完成，包括医学研究委员会（MRC）肌力评定、10米步行测试、日常生活活动能力限制评估（ACTIVLIM量表）以及典型FSHD体征检查（面部无力、翼状肩胛、Beevor征和腰椎前凸过度）。Beevor征定义为躯干屈曲时脐部异常向上移动，腰椎前凸过度定义为病理性腰椎前凸增加。MRC总分通过17块肌肉（4块轴性肌、5块上肢肌和8块下肢肌）的评分总和计算。

典型FSHD表现定义为常不对称的面部、肩胛带、肱骨或胫前肌无力起病，伴不同程度腰椎前凸过度和腹肌无力。脊柱前弯定义为直立位胸腰椎后凸异常且在仰卧位完全可逆。所有不明原因脊柱前弯患者均接受实验室检查以排除代谢性和自身免疫性病因，包括血钙、甲状旁腺激素（PTH）、促甲状腺激素（TSH）、乳酸、肌炎抗体谱、酸性麦芽糖酶活性（排除庞贝病）以及乙酰胆碱受体（AChR）和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体检测。

脊柱前弯归因于轴性肌病的标准包括：（1）排除其他解释脊柱前弯的疾病（运动障碍、运动神经元病、骨科原因、神经肌肉接头缺陷、心理源性、医源性或代谢性疾病）；（2）存在脊柱伸肌无力伴肌肉影像学显示椎旁肌显著脂肪替代。FSHD相关脊柱前弯的诊断基于：（a）FSHD分子检测阳性；（b）符合肌源性脊柱前弯定义；（c）脊柱前弯为主要首发症状；（d）根据临床、影像、遗传和生化评估及随访排除肌炎或其他肌病诊断。

肌肉影像学分析

肌肉影像学研究通过MRI或CT扫描完成。MRI采用标准协议覆盖上下肢体，分析T1加权序列。全身CT扫描层厚3.0mm，连续轴向切片。所有图像由擅长肌肉影像的神经学家评估双侧51块肌肉的肌内脂肪替代和萎缩情况。严重程度采用半定量评分系统（T1评分），上体肌肉（颅部、颈部、肩胛带和背躯干）采用4分量表，下体肌肉（盆带、下肢和腰躯干）采用5分量表。高分表示更严重的脂肪替代和/或萎缩。

为识别脊柱前弯型FSHD患者的独特影像学特征，研究者将其影像结果与已发表的大型FSHD队列数据进行比较，从中匹配全身脂肪替代程度（全球T1评分）相似的患者组进行对比分析。

主要发现：脊柱前弯作为FSHD的常见表型

在87例基因确诊FSHD1患者中，排除临床资料不足和共存并发症干扰功能评估者后，73例患者中65例表现为典型表型，8例（占总数9.1%）以脊柱前弯为首发和主要表现。所有脊柱前弯型FSHD患者均经过评估排除其他诊断，随访中未发现脊柱前弯的其他解释。

这些患者主诉行走能力受损和行走中躯干进行性前屈，采用代偿策略维持站立或使用助行器：两名患者行走时手扶背部，一人手扶大腿根部，一人使用小背包改善平衡，一人在超过200米距离时使用双拐，一人仅能依靠附近支撑行走数米。所有患者均被转诊至康复专家，多数被建议使用腰围但仅少数能规律使用，两人使用助行器。

所有患者均表现为直立位胸腰椎后凸异常（仰卧位完全可逆）和骨盆后倾。详细肌力评估显示严重的轴性受累伴躯干伸肌无力，而FSHD通常受累的肌肉（胸肌、膝屈肌、胫前肌和腹肌）受累程度不一且不一致。FSHD临床评分介于0-8之间，所有患者因存在脊柱前弯这一FSHD综合评估表中不常见的特征而被归类为D类（非典型FSHD表型），其中5例为D1亚类，3例缺乏翼状肩胛或面部受累而归为D2亚类。

为评估FSHD对神经肌肉性脊柱前弯的贡献，研究者回顾性分析了昂热神经肌肉中心2011-2025年间诊断为轴性肌病表现为脊柱前弯的17例患者。在接受FSHD分子检测的15例中，8例（53%）显示D4Z4收缩符合FSHD。总体而言，FSHD占该队列中肌源性脊柱前弯病例的47%。

脊柱前弯型FSHD的独特临床与遗传特征

与典型FSHD患者相比，脊柱前弯型患者在行走速度和日常生活活动能力（ACTIVLIM评分）方面无显著差异，表明疾病负担相似。血浆肌酸磷酸激酶（CPK）水平和FSHD阳性家族史也无组间差异。然而，脊柱前弯型患者的发病年龄显著晚于典型患者（59.6±13.1岁 vs. 24.2±17.5岁；p=0.000006）。分子水平上，脊柱前弯型患者的D4Z4重复单元数显著高于典型FSHD（8.1±0.8 vs. 5.9±2.1，p=0.00001）。

临床特征方面，脊柱前弯型患者面部受累（50% vs. 92.3%；p=0.006）和翼状肩胛（12.5% vs. 67.7%，p=0.004）发生率显著较低。Beevor征（典型FSHD中常见腹肌无力体征）在脊柱前弯型队列中未检测到（0% vs. 50.8%；p=0.013）。同样，无脊柱前弯型FSHD患者表现腰椎前凸过度（0% vs. 50.8%，p=0.007）。

肌力比较显示，脊柱前弯型患者躯干伸肌无力显著更严重（p=0.0017），而腹肌无力程度较轻（p=0.047）。肢体肌力无统计学显著差异。这些发现表明，脊柱前弯型FSHD患者具有独特的临床和分子特征，包括晚发年龄、较长D4Z4重复序列、更严重躯干伸肌无力以及较少累及面部、腹部和肩胛肌，腰椎前凸过度发生率也较低。

肌肉影像学模式特征

7例脊柱前弯型FSHD患者的全身肌肉影像学评估共分析714块肌肉。所有患者均显示从颈至腰全程椎旁肌显著退化，颈伸肌也包括在内。总体而言，竖脊肌比横突棘肌受累更严重。FSHD常累的其他肌肉（腹肌、斜方肌、臀小肌、半膜肌和胫前肌）也常受累但程度不一，且许多病例中这些肌肉的影像学受累为亚临床性。严重程度谱广泛，从严重受累到一例几乎呈排他性轴性受累（该例虽有阳性家族史但斜方肌保留）。

与匹配全身脂肪替代程度的典型FSHD患者相比，脊柱前弯组显示胸椎旁（p=0.0083）、腰骶椎旁（p=0.0021）和颈伸肌（p=0.00025）脂肪替代显著更严重。相反，脊柱前弯型FSHD的前锯肌脂肪替代程度低于典型FSHD（p=0.0083）。其他肌肉的影像学受累无显著差异。这些结果表明，与典型FSHD相比，脊柱前弯型FSHD患者的椎旁肌受累更严重而前锯肌相对保留。

讨论：临床意义与机制启示

本研究通过系统表征大型脊柱前弯型FSHD队列并与深度表型分析的典型FSHD患者匹配比较，证实脊柱前弯型患者具有显著的临床、分子和影像学差异。脊柱前弯仅发生于老年人，发病年龄较晚且D4Z4重复片段较长。严重无力持续累及脊柱伸肌，而FSHD常累区域（面部、肩胛和腹肌）较少受累。这一观察具有重要临床意义，因为缺乏典型FSHD体征可能延迟或模糊诊断。

与正常人相比，脊柱前弯型FSHD患者的姿势异常不同于典型FSHD病例。典型FSHD以腰椎前凸过度和前骨盆倾斜为特征（因盆伸肌无力），而脊柱前弯型患者表现为反向脊柱曲度—腰椎后凸和后骨盆倾斜（ dorsal后凸在仰卧位可逆）。Beevor征在脊柱前弯型患者中持续缺失，腹肌肌力显著更好保留。研究者提出，衰弱的脊柱伸肌与相对保留的腹肌之间的显著失衡是脊柱前弯及其相关姿势异常发展的基础。

本研究提供了FSHD相关脊柱前弯的详细肌肉影像学表征。所有患者显示全程椎旁肌严重脂肪替代（特别是竖脊肌群），与显著躯干伸肌无力相关。相反，FSHD常累的其他肌肉（斜方肌、半膜肌、腓肠肌和胫前肌）受累较轻。一例极端患者表现为孤立性椎旁肌受累伴斜方肌保留（尽管有阳性家族史）。分析还发现颈伸肌显著受累—这一特征此前未被评估，支持头下垂和脊柱前弯可能具有共同病理生理谱系的观点。

与匹配疾病负担的典型FSHD患者相比，脊柱前弯型患者显示全程脊柱竖脊肌脂肪变性显著更严重，而前锯肌相对保留，为这亚组患者主要躯干伸肌无力和较少发生翼状肩胛提供了结构基础。

脊柱前弯型FSHD患者竖脊肌的不成比例受累表明这些肌肉对退化具有显著（虽非排他性）易感性。驱动这种选择性易感的机制仍未知。值得注意的是，8-10个D4Z4重复阵列在一般人群中相对常见，但仅少数携带者发展肌无力，表明其他修饰因子影响疾病外显率和表现度。研究者假设椎旁肌退化可能以不完全外显率发生，可能由衰老和其他未明遗传、表观遗传或环境因素触发。

轴性肌病伴脊柱前弯的潜在原因常未确定。在本队列中，FSHD1是轴性肌病表现为脊柱前弯患者中最常见的诊断，与既往一项35例脊柱前弯伴轴性肌病研究结果一致（该研究中FSHD是确诊病例中最常见原因）。

虽然一些病例报告描述了FSHD作为脊柱前弯的潜在原因，但该表型在FSHD分子诊断患者中的频率仍不明确。一项研究在139例FSHD患者中仅识别2例脊柱前弯，另一研究在244例临界D4Z4等位基因（9-10重复）携带者（含无症状者）中报道3例显著轴性受累（含脊柱前弯）。类似人群研究涉及422例7-8 D4Z4重复个体，发现72例非典型体征，但缺乏详细临床和影像学数据。

共存疾病（散发性或遗传性）偶尔可解释非典型FSHD表现。本研究排除了四例有干扰性共存疾病患者，特别是无一例患者表现锥体外系或其他中枢神经系统体征、肌强直、早发白内障、眼肌麻痹、严重呼吸功能不全和就诊时或随访中异常高CPK水平（>1000 UI/L）。虽未进行全面遗传检测，但无临床、生物学或家族史数据提示存在能独立解释脊柱前弯的共存遗传疾病。然而，影响表型外显率的附加遗传修饰因子的潜在贡献不能排除，需在更大队列中通过全外显子组或全基因组测序进一步研究。

值得注意的是，这一非典型表型占我们总FSHD队列的近10%。这一相对高患病率的原因与既往研究相比仍不清楚，可能解释包括方法学差异、人群特征或转诊偏倚。此外，FSHD相关脊柱前弯可能诊断不足，因为脊柱前弯常被误归因于衰老或骨科疾病—尤其当缺乏肢体或面部无力或阳性家族史时。这种误归可能延迟向神经肌肉中心转诊和适当诊断。在此背景下，肌肉影像学是检测轴性和其他FSHD标志肌肉选择性变性的有价值工具，从而指导进一步诊断评估。

根据经验，FSHD或其他肌病所致脊柱前弯患者常受益于助行器或矫形腰围等辅助装置。但腰围可能对某些患者不舒适且日常使用不实用，因此建议转诊康复专家制定个性化干预计划，旨在改善与脊柱前弯相关的步态障碍。

本研究拓宽了FSHD的临床谱系。临床试验中的患者选择主要基于遗传诊断，对可能影响疾病进展的显著临床异质性关注有限。具有晚发或非典型特征（如脊柱前弯）的个体可能遵循与经典表现者不同的功能衰退轨迹。此外，标准结局指标可能无法充分捕捉其特定功能损伤。因此，在临床试验设计中考虑表型变异性对确保有意义和可解释的结果至关重要。

结论

本研究定义了老年人中表现为脊柱前弯的独特FSHD表型变异的临床、遗传和影像学特征。这些发现强调需要在肌源性晚发脊柱前弯的鉴别诊断中系统考虑FSHD。及时识别对适当管理和遗传咨询至关重要。