基于脑连接组架构探索慢性甲基苯丙胺使用导致的网络依赖性皮层厚度减少机制

　　本研究针对慢性甲基苯丙胺使用障碍（MUD）患者大脑皮层厚度减少的空间异质性分布问题，通过多模态脑网络分析方法，揭示了结构连接、形态连接和功能连接网络对皮层萎缩的约束作用。研究发现前额叶和颞叶区域作为疾病传播的核心枢纽，个体网络加权皮层异常与临床症状严重程度显著相关，并通过聚类分析识别出两种与用药剂量相关的MUD生物亚型，为理解成瘾进展的个体差异提供了神经机制框架。

　　

在全球毒品问题日益严峻的背景下，甲基苯丙胺使用障碍（methamphetamine use disorder, MUD）已成为严重的公共卫生危机，更是药物相关死亡的主要因素之一。长期接触甲基苯丙胺会带来严重的心智与身体健康后果，其中大脑关键区域（包括前额叶、扣带回、顶叶和颞叶皮层）出现广泛的皮层变薄，已成为MUD神经病理学的重要标志。以往神经影像研究表明，皮层体积减少的严重程度随着吸毒时长和累积剂量的增加而加剧，呈现出进行性神经退行性变化的特征。然而，这种皮层结构在MUD中表现出区域选择性易损性的内在机制仍不明确。揭示这一形态退化模式的神经生物学决定因素，对于阻止疾病进展、开发针对性干预手段具有关键意义。

近年来，越来越多的证据表明，成瘾的形成与维持与大脑连接组网络的紊乱密切相关。在MUD中，皮层变薄的模式并非随机分布，而是高度组织化并局限于特定的功能网络，例如默认模式网络（default mode network, DMN），表明白质纤维结构的破坏与皮层厚度减少可能同步发生。这引出了“网络依赖性假说”，即大脑的网络架构可能介导了病理改变的传播——神经连接通过运输毒性物质或中断脑区间的正常通信，促使病变从易感区域向连接区域扩散。在此理论基础上，研究者提出了多种模型以探索疾病条件下脑网络对区域形态变化的影响，例如“节点应力模型”（认为高度互联的脑区因代谢需求更易受损）和“节点-邻居共变模型”（相连脑区表现出相似的萎缩模式）。这些模型已在神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）和精神疾病（如重度抑郁症和精神分裂症）中得到验证，但尚未在MUD引起的皮层形态改变中得以系统探讨。

为此，浙江大学医学院的研究团队在《Psychological Medicine》上发表了一项研究，旨在探索MUD患者皮层厚度减少与健康大脑连接组之间的关系，描绘网络依赖性的皮层变薄空间模式，并评估其与临床症状的关联。研究团队招募了139名MUD患者和119名性别、年龄匹配的健康对照（healthy controls, HC），采集高分辨率3D-T1加权磁共振成像（MRI）数据，使用FreeSurfer软件计算68个脑区的皮层厚度（cortical thickness, CT），并通过Human Connectome Project（HCP）数据库获取多模态连接矩阵（包括结构连接、形态连接和功能连接）。采用节点应力模型和节点-邻居共变模型，分析区域皮层变薄与节点中心度以及连接邻居变薄程度之间的关系，通过偏最小二乘回归（partial least squares regression, PLS）和k均值聚类探索个体网络加权异常与临床症状及用药特征的关联。

关键技术方法包括：利用HCP数据库中的207名健康成年人数据构建组水平多模态连接矩阵；采用基于Desikan-Killiany图谱的FreeSurfer皮层厚度分割；使用空间自保持置换检验（spin test）评估网络指标与萎缩模式的相关性；通过W-score法构建个体化皮层异常图谱；应用PLS回归和聚类分析识别临床亚型。

研究结果显示，MUD患者较健康对照在28个脑区表现出显著皮层变薄，主要累及前额叶和颞叶区域，以前额上回和中颞回变化最为突出。系统水平分析显示，皮层变薄在功能上集中于背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、前额顶叶网络（frontoparietal network, FPN）和默认模式网络（DMN），在细胞构筑上则以前额叶和顶叶区域变化最为显著。

节点应力模型分析表明，皮层变薄严重程度与节点的度中心性呈显著正相关，结构、形态和功能网络均得到验证（r=0.330–0.583，pspin<0.05）。节点-邻居共变模型显示，某一脑区的皮层变薄与其连接邻居的平均变薄程度显著相关（r=0.368–0.618，pspin<0.05），表明健康大脑连接组架构约束了MUD中皮层萎缩的空间模式。

通过节点-邻居排名方法，研究识别出双侧额上回、右额中回眶部、左中颞回等区域为MUD中皮层变薄的可能“疾病 epicenters”（传播核心），这些区域自身萎缩严重，且连接邻居也表现出高度变薄。

个体水平分析中，基于形态连接加权的网络异常图谱与临床症状（包括精神病性症状、焦虑和抑郁）显著相关（PLS第一潜在变量解释11.66%协方差，p=0.043），而与前渴求程度无关。聚类分析进一步区分出两个MUD生物亚型：亚型1（n=94）表现为广泛皮层变薄，吸毒时长和剂量均显著高于亚型2（n=45），表明网络水平皮层异常与吸毒暴露程度密切相关。

这项研究系统阐释了大脑连接组架构在MUD皮层厚度减少中的重要作用，提出前额叶和颞叶区域是网络依赖性病变传播的关键枢纽。多模态网络分析不仅为MUD的神经机制提供了新见解，也为个体化治疗和疾病分型提供了潜在的生物标志物。研究的发现强调了连接组模型在成瘾神经科学中的普适价值，未来需通过纵向设计和多中心样本进一步验证皮层萎缩的传播机制及其与吸毒行为之间的因果关系。