记忆重编程增强CAR-T细胞抗肿瘤效力：FOXO1过表达抑制耗竭并提升持久性

　　本刊推荐：为解决CAR-T细胞疗法中细胞持久性不足与易耗竭的问题，Evan Weber博士团队开展了针对T细胞记忆重编程的研究。通过过表达转录因子FOXO1，研究人员成功增强了人CAR-T细胞的记忆特性与抗肿瘤活性，抑制了细胞耗竭。这项发表于《Journal of Clinical and Translational Science》的获奖研究为优化过继性T细胞疗法提供了新策略，具有重要的临床转化价值。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T）疗法已经取得了革命性的进展，特别是在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出显著疗效。然而，这种突破性疗法仍面临着重大挑战——其中最为突出的就是治疗后的复发问题。许多患者在接受CAR-T细胞输注后，虽然初期能够获得完全缓解，但随着时间的推移，体内的CAR-T细胞会逐渐失去功能活性，出现所谓的"T细胞耗竭（exhaustion）"现象，导致肿瘤再次进展。这种细胞持久性（persistence）不足的问题，成为制约CAR-T疗法长期疗效的关键瓶颈。

正是在这样的背景下，来自费城儿童医院/宾夕法尼亚大学的Evan Weber博士及其合作团队开展了一项具有重要意义的研究。他们的工作聚焦于通过记忆重编程（memory reprogramming）策略来增强CAR-T细胞的抗肿瘤效能，相关成果发表在《Journal of Clinical and Translational Science》上，并荣获2025年临床研究论坛十大临床研究成就奖。

研究人员意识到，T细胞记忆的形成与维持对于持久的免疫应答至关重要。在天然免疫应答中，记忆T细胞能够长期存活并在再次遇到抗原时迅速扩增，发挥强大的杀伤功能。如果能够将CAR-T细胞"改造"成具有类似记忆T细胞的特性，就有可能解决其持久性不足的问题。基于这一思路，Weber团队将目光投向了调控T细胞记忆的关键转录因子。

研究团队选择了两个候选因子进行系统研究：一个是相对经典的TCF1（T cell factor 1），另一个则是相对非经典的FOXO1（Forkhead box protein O1）。这两个因子在T细胞生物学中都扮演着重要角色，但它们在CAR-T细胞工程中的应用潜力尚未被充分探索。

通过一系列精心设计的实验，研究人员发现了一个令人振奋的现象：过表达FOXO1能够显著促进CAR-T细胞向记忆样表型分化，同时有效抑制细胞耗竭相关程序的启动。这意味着经过FOXO1工程化改造的CAR-T细胞不仅能够更持久地在患者体内存活，还能维持更强的肿瘤杀伤能力。相比之下，TCF1的过表达并未产生类似效果，这一发现也提醒研究者需要更加精确地选择干预靶点。

这项研究的另一个亮点在于其广泛的合作网络。Weber博士与斯坦福大学的Crystal Mackall实验室以及Ansuman Satpathy实验室开展了深度合作，同时还与澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的两个研究组建立了跨洲际的合作关系。这种开放、协作的研究模式不仅加速了科学发现进程，也体现了现代生物医学研究的发展趋势——跨学科、跨机构合作正在成为推动科学进步的重要动力。

从技术层面看，本研究主要采用了以下方法：利用慢病毒载体系统对人工源T细胞进行遗传修饰以过表达特定转录因子；通过体外细胞培养模型评估CAR-T细胞的增殖、分化及细胞因子分泌能力；使用免疫缺陷小鼠构建肿瘤异种移植模型进行体内疗效评估；应用多组学分析技术（包括单细胞RNA测序和ATAC测序）解析分子机制；并与澳大利亚团队进行数据比对和协同分析以确保结果的可靠性。所有实验均遵循严格的科研伦理规范。

研究结果

FOXO1过表达增强CAR-T细胞记忆特性

通过体外实验发现，过表达FOXO1的CAR-T细胞表现出更高的记忆相关标志物表达水平，包括CD62L和CCR7的上调，同时维持更强的增殖潜能和白细胞介素-2（IL-2）分泌能力。

FOXO1工程化CAR-T细胞抗肿瘤活性提升

在淋巴瘤小鼠模型中，FOXO1过表达的CAR-T细胞显示出显著增强的肿瘤清除能力，且能够在体内长期存留，提供持续的肿瘤监视功能。

FOXO1抑制T细胞耗竭程序

分子机制研究表明，FOXO1过表达能够抑制多种耗竭相关分子（如PD-1、TIM-3和LAG-3）的表达，同时维持T细胞效应功能的完整性。

TCF1过表达效果有限

与FOXO1相比，TCF1的过表达虽然也能影响T细胞分化，但未能产生同样显著的记忆增强和耗竭抑制效果，表明FOXO1在此过程中具有独特作用。

跨实验室数据验证

与澳大利亚研究团队的协作分析证实了FOXO1在记忆重编程中的核心作用，不同实验室采用类似方法均得到一致结论，增强了研究发现的可信度。

讨论与结论

本研究系统地证明了通过过表达转录因子FOXO1来实现CAR-T细胞记忆重编程的可行性。这种策略能够显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性，同时有效抑制细胞耗竭的发生。这些发现不仅为改善现有CAR-T疗法提供了具体的技术路径，也深化了我们对T细胞记忆形成机制的理解。

从转化医学视角来看，这项研究具有重要的临床意义。记忆样CAR-T细胞的制备可能成为下一代细胞治疗产品的标准策略之一，有望提高患者的长期缓解率甚至治愈率。特别是对于儿科肿瘤患者——Weber博士的主要研究对象——这种改进型疗法可能带来更大的获益，因为儿童患者往往需要更长期的治疗效果和更少的不良反应。

此外，本研究展示的科学合作模式也值得推崇。当多个独立研究团队发现相似现象时，他们选择了合作而非竞争，通过数据共享和协同分析加速了科学发现进程。这种开放科学的态度有利于整个领域的快速发展，最终使患者受益。

当然，将这一发现转化为临床实践还需要进一步研究。例如，需要优化FOXO1的表达水平以避免潜在副作用，开发更安全的基因递送系统，并在更多临床前模型中验证安全性。但毫无疑问，这项工作为CAR-T疗法的优化提供了重要方向，也为其他类型的T细胞治疗（如TCR-T细胞疗法）提供了可借鉴的策略。

总之，Weber博士及其合作团队通过这项研究证明，基础免疫学发现与细胞工程技术的结合能够产生强大的协同效应，为解决临床实践中的棘手问题提供创新性解决方案。记忆重编程策略代表了一条充满希望的研发路径，有望推动肿瘤免疫治疗进入下一个发展阶段。