YAP表达通过调控铜稳态赋予乳腺癌细胞铜死亡治疗脆弱性

　　来自多机构的研究团队针对铜抑制个性化治疗缺乏可靠标志物的问题，开展了YAP调控铜死亡敏感性的机制研究。发现YAP通过调控铜伴侣蛋白ATOX1破坏铜稳态，并开发了新型纳米材料EsMP@Fu（含褪黑素与Elesclomol-Cu(II)复合物），实验显示其抑制肿瘤生长60%并激活抗肿瘤免疫，为精准铜靶向治疗提供新策略。

　　

铜代谢在肿瘤生长中扮演复杂角色，但针对铜抑制的个性化治疗仍缺乏可靠标志物。本研究首次发现Yes相关蛋白（YAP）的表达会显著增强细胞对铜死亡（cuproptosis）的敏感性。分子机制分析表明，抑制YAP并不影响蛋白质硫辛酰化（protein lipoylation），而是通过破坏铜离子稳态发挥作用。进一步研究发现，YAP调控铜伴侣蛋白抗氧化蛋白1（ATOX1），而过表达ATOX1可逆转YAP沉默细胞的铜死亡抗性。

为推进铜靶向治疗，研究团队发现褪黑素（melatonin）可抑制YAP信号通路，并下调铜代谢相关基因表达。此外，团队开发了一种铜基功能性纳米材料EsMP@Fu，该材料通过岩藻聚糖（fucoidan）修饰的纳米载体递送褪黑素与铜死亡诱导剂Elesclomol–铜离子（Cu(II)）复合物（Es:Cu），显著增强了对肿瘤细胞的靶向杀伤效应。体内实验证明，EsMP@Fu可抑制60%的肿瘤生长，并对远端转移和抗肿瘤免疫激活具有显著效果。

本研究揭示YAP过表达赋予肿瘤细胞铜死亡治疗脆弱性，为发展基于铜稳态调控的精准医学策略提供了新方向。