血清钾与肾功能在射血分数轻度保留或正常的心力衰竭患者中对finerenone疗效与安全性的交互作用：来自FINEARTS-HF研究的发现

　　本研究深入探讨了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）finerenone在射血分数轻度保留或正常的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者中的疗效与安全性，重点关注基线血钾（K+）和估算肾小球滤过率（eGFR）的交互影响。结果显示，finerenone可一致降低主要复合终点（心衰事件和心血管死亡）风险，且治疗效果不受K+/eGFR分层影响。然而，低eGFR（<60 ml/min/1.73 m2）和/或高血钾（>4.5 mmol/L）患者不良事件及停药风险更高，提示需个体化监测与管理。

　　

引言

Finerenone是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），在FINEARTS-HF试验中显示出对射血分数轻度保留或正常的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者的心衰结局有改善作用。临床启动MRA治疗时，常需参考肾功能和血清钾（K⁺）水平，因肾功能受损和高钾血症可能增加MRA相关不良事件风险，如肾功能恶化和高钾血症，进而可能导致住院和提前终止治疗。尽管先前分析提示finerenone改善心衰结局的效应不受基线肾功能或血钾水平的显著影响，但肾功能与血钾密切相关——eGFR越低，高钾血症风险越高，且低eGFR和血钾（低或高）均是醛固酮激活的重要驱动因素。因此，需探究肾功能与血钾的交互作用，以明确各参数及其组合对事件发生率及finerenone效果的影响。

方法

研究设计与患者选择

FINEARTS-HF是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照试验，在37个国家的634个中心进行，旨在比较finerenone与安慰剂在HFmrEF/HFpEF患者中的疗效和安全性。试验设计和主要结果已发表。研究纳入40岁及以上、有症状心衰（纽约心脏病协会[NYHA]心功能II–IV级）、入组12个月内左心室射血分数（LVEF）≥40%、利钠肽水平升高（无房颤或扑动者N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]≥300 pg/ml，有房颤者≥900 pg/ml）、有结构性心脏病证据（左心房扩大或左心室肥厚）且在入组前至少30天使用利尿剂的患者。排除标准包括基线eGFR <25 ml/min/1.73 m²或血清K⁺ >5.0 mmol/L，以及有MRA治疗导致高钾血症或急性肾衰竭病史并永久停药超过7天的患者。

患者按1:1随机分配接受finerenone（根据基线eGFR ≤60或>60 ml/min/1.73 m²，分别以10 mg或20 mg每日起始）或匹配安慰剂。随机化4周后或之后任何时间，剂量可滴定至20 mg或40 mg每日（同样基于eGFR）或匹配安慰剂。钾水平在基线、随机化后30天、90天、前12个月每3个月、之后每4个月测量。根据方案，若随机化后K⁺ ≥5.5 mmol/L，研究者需下调或暂时中断研究药物；若≥6.0 mmol/L，建议中断用药。中断后，若医学上可接受且不危及安全，可重新启用最低剂量。若eGFR较前次访视下降超过30%，则不应上调剂量。中位随访时间为32个月。

研究结局

试验主要结局是心衰事件总数（首次和复发）和心血管死亡的复合终点。心衰事件定义为非计划心衰住院或非住院、非预约的紧急门诊或急诊就诊。本次分析的次要结局包括总心衰事件、心血管死亡、全因死亡以及复合肾脏结局（定义为持续eGFR较基线下降≥50%、终末期肾病或肾移植）。临床结局由独立委员会裁定。

统计分析

根据当前分析目的，基于基线K⁺和eGFR中位数创建了四个互斥患者组别：（1）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²；（2）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²；（3）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²；（4）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²。eGFR切点也因finerenone目标剂量在此阈值上下不同而选择。比较各组的基线特征，并使用发病率、率比（RR）或风险比（HR）及95%置信区间（CI）来检验K⁺/eGFR类别与研究结局的关联，调整年龄、性别和LVEF。还进行了进一步调整基线log NT-proBNP、糖尿病状况、NYHA分级和利尿剂使用的分析。通过治疗-by-类别交互项在相对和绝对尺度上探索治疗效果。安全性终点在各K⁺/eGFR类别中描述，并使用比值比（OR）探究finerenone与安慰剂组不良事件发生情况。鉴于探索性，未进行多重检验校正，也无缺失数据插补。统计检验为双侧，p<0.05为显著。使用Stata? 18进行分析。

结果

按钾和估算肾小球滤过率类别划分的基线特征

共6001例患者纳入分析，其K⁺/eGFR分布为：（1）2135例（35.6%）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²；（2）978例（16.3%）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²；（3）1792例（29.9%）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²；（4）1096例（18.3%）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²。与K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²的患者相比，eGFR <60 ml/min/1.73 m²的患者（无论K⁺水平）年龄更大，高血压和2型糖尿病病史更常见，尿白蛋白/肌酐比值更高，NT-proBNP更高，NYHA分级和健康状况更差，且更常使用袢利尿剂。

按钾和估算肾小球滤过率类别划分的结局

与K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²的患者相比，eGFR <60 ml/min/1.73 m²的患者（无论K⁺水平）发生主要结局事件、心衰事件、肾脏复合事件、心血管死亡和全因死亡的风险高1.5至2倍。而K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²的患者发生主要结局和总心衰事件的风险较低，肾脏事件和死亡风险相似。跨血清K⁺和eGFR全谱的心血管死亡或心衰事件风险轮廓图显示，低血钾和低eGFR患者风险最高。经扩展调整后关联仍相似。

按钾和估算肾小球滤过率类别划分的治疗效果估计

与安慰剂相比，finerenone降低了各K⁺/eGFR类别的主要结局事件发生率：（1）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²：RR 0.66，95% CI 0.52–0.85；（2）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²：RR 0.92，95% CI 0.65–1.30；（3）K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²：RR 0.91，95% CI 0.74–1.13；（4）K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²：RR 0.92，95% CI 0.72–1.17（交互p=0.20）。尽管无显著异质性，但finerenone的治疗效果幅度在K⁺ ≤4.5 mmol/L且eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²的患者中似乎更明显。总心衰事件、首次心衰事件或心血管死亡及肾脏复合事件也观察到类似模式。绝对风险差异的探索中也未发现治疗效果的显著异质性。

按钾和估算肾小球滤过率类别划分的不良事件和药物停药

任何严重不良事件和导致停药的不良事件发生率在finerenone和安慰剂组间无显著差异，且不受K⁺/eGFR类别影响（交互p>0.1）。血清肌酐≥2.5 mg/dl事件在finerenone组更常见，在基线eGFR <60 ml/min/1.73 m²患者中比例最高（无论K⁺水平）。高钾血症事件在finerenone组更频繁报告，在基线K⁺ >4.5 mmol/L患者中比例更高，尤其在K⁺ >4.5 mmol/L且eGFR <60 ml/min/1.73 m²的患者中。相反，血清K⁺ <3.5 mmol/L的低钾血症事件在finerenone组各亚组中较少见。尽管绝对风险存在差异，但K⁺/eGFR类别对finerenone versus安慰剂的不良事件相对风险无主要影响（所有不良事件交互p>0.1）。

各类别间finerenone versus安慰剂的停药率无显著差异；但eGFR <60 ml/min/1.73 m²患者的finerenone和安慰剂停药比例最高。

讨论

本研究使用FINEARTS-HF数据表明，eGFR <60 ml/min/1.73 m²的患者发生心衰事件、肾脏复合结局、心血管和全因死亡的风险增加，而血清K⁺水平对事件风险无主要影响。但应注意，血清K⁺ >4.5 mmol/L的患者总心衰事件和死亡风险低于血清K⁺ ≤4.5 mmol/L的患者，支持低钾而非相对高钾水平事件风险更高，这在轮廓图中得到直观展示。尽管事件风险存在差异，finerenone改善心衰结局的效果在各K⁺/eGFR类别中一致，无显著交互作用。但需注意，finerenone的治疗效果在基线较低血钾和正常肾功能患者中似乎更明显，可能与醛固酮激活增强有关。肾功能损害也与醛固酮激活相关，但似乎更依赖于（高）白蛋白尿而非（低）eGFR。FINEARTS-HF患者即使eGFR低，白蛋白尿水平也较低（尿白蛋白/肌酐比值中位数18 mg/g），因此低eGFR患者的醛固酮水平可能并未特别升高，但未测量醛固酮水平以证实此假设。尽管如此，发现表明应对基线K⁺ >4.5 mmol/L和/或eGFR <60 ml/min/1.73 m²的finerenone治疗患者进行频繁监测。

eGFR <60 ml/min/1.73 m²患者血清肌酐升高的绝对风险更高，血清K⁺ >4.5 mmol/L患者高钾血症绝对风险更高（尤其当并发eGFR <60 ml/min/1.73 m²时）；但finerenone versus安慰剂的不良事件相对风险不受K⁺/eGFR类别影响。然而，较高K⁺和较低eGFR患者更可能停药。更高基线K⁺水平和/或肾功能受损患者的高钾血症和肾功能恶化发生率更高，可能导致更高治疗中断和停药率。因此，这些患者需密切监测，更频繁测量血清K⁺和肌酐，以便调整finerenone剂量，避免停药。

还需强调，FINEARTS-HF中finerenone剂量根据肾功能分层——eGFR <60 ml/min/1.73 m²患者接受10至20 mg/日，eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²患者接受20至40 mg/日。数据显示，基于eGFR的剂量分层和根据血清K⁺水平及eGFR的剂量调整方案可能足够，因finerenone和安慰剂组停药比例无显著差异。但应注意，基线eGFR <60 ml/min/1.73 m²且血清K⁺ >4.5 mmol/L患者的血清肌酐升高和高钾血症相关不良事件风险最高，支持需根据eGFR和血清K⁺水平调整剂量，并频繁监测肾功能和血清K⁺，尤其肾功能受损或血清K⁺升高患者。

局限性

本探索性研究有一些局限性。FINEARTS-HF排除了基线K⁺ >5.0 mmol/L或eGFR <25 ml/min/1.73 m²患者，因此结果不适用于更高K⁺或更低eGFR患者。此外，试验中患者有频繁访视和实验室监测，临床常规可能无法实现。同时，研究提供了明确的钾纠正建议，但可能不符合全球实践标准。最后，这四个亚组相对较小，检验组内治疗效果和亚组间异质性的把握度不足；因此，报告的交互检验把握度低，无法得出可靠结论，这些发现应视为假设生成。此外，事后亚组分析中偶然发现的可能性也增加。

结论

FINEARTS-HF的事后分析显示，finerenone降低主要结局事件的效果无显著异质性；然而，较低eGFR和/或较高基线K⁺水平患者可能经历更多与肾功能下降和/或高钾血症相关的不良 effects，可能导致治疗中断和减弱治疗反应。此类患者可能需要个体化策略以减轻不良事件并避免治疗中断。