免疫检查点抑制剂相关不良事件与口腔鳞癌疗效关联性研究：揭示irAEs作为预测生物标志物的临床价值

　　本研究聚焦免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗复发转移性口腔鳞癌(OSCC)的临床难题，通过回顾性分析首次证实免疫相关不良事件(irAEs)的发生与显著提升的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及总生存期(OS)密切相关。研究发现irAEs是OS的独立预测因子(HR=0.3, P<0.05)，为临床疗效预测提供了重要生物标志物，对个体化免疫治疗策略制定具有重要指导意义。

　　

在口腔癌治疗领域，复发或转移性口腔鳞状细胞癌(OSCC)的治疗始终是临床面临的重大挑战。传统化疗方案效果有限，患者预后普遍较差。随着免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现，为这类患者带来了新的希望。这类药物通过阻断程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)等免疫检查点，重新激活被抑制的T细胞功能，增强机体抗肿瘤免疫反应。然而，ICIs在带来治疗效果的同时，也会引发一系列免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)，这是由于免疫系统过度激活而攻击正常组织所致。

有趣的是，在临床实践中医生们观察到一种现象：那些出现irAEs的患者，似乎往往伴随着更好的治疗反应。这种现象在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多种癌症类型中都有报道，但在口腔鳞癌这一特定领域，这种关联性尚未得到系统研究。究竟irAEs的发生是否真的预示着更好的治疗效果？能否将irAEs作为预测ICIs疗效的生物标志物？这些问题对于指导临床实践具有重要意义。

为了解决这些问题，日本富山大学口腔颌面外科的研究团队开展了一项回顾性研究，相关成果发表在《Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology》上。研究人员分析了2016年4月至2024年9月期间在该机构接受ICIs作为一线治疗的40例复发或转移性OSCC患者的临床资料。

研究采用了几项关键技术方法：通过医疗记录回顾收集患者临床资料；使用常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版评估irAEs严重程度；采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估治疗反应，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)；通过统计学分析比较组间差异，使用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox比例风险模型进行多因素分析。

3.1. 患者特征

研究共纳入40例患者，平均年龄70岁，男性19例(47.5%)，女性21例(52.5%)。原发肿瘤部位包括舌部16例(40.0%)、下颌牙龈12例(30.0%)、上颌牙龈6例(15.0%)等。治疗方案包括纳武利尤单抗(nivolumab)24例(60.0%)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合FP方案10例(25.0%)以及帕博利珠单抗单药6例(15.0%)。irAE+组患者接受的ICIs周期数显著多于irAE-组(P<0.05)。

3.2. 治疗效果

总体客观缓解率(ORR)为42.5%，疾病控制率(DCR)为65.0%。irAE+患者的ORR(66.7%)和DCR(93.3%)显著高于irAE-患者(28.0%和48.0%)，差异具有统计学意义(P<0.05和P<0.01)。

3.3. IrAEs

共15例患者(37.5%)发生22例次irAEs，其中1/2级14例(35.0%)，3/4级8例(20.0%)。最常见的是甲状腺功能障碍(7例，17.5%)，其次是间质性肺炎(3例，7.5%)和肾上腺功能不全(3例，7.5%)。4例患者(10.0%)因关节炎、脑膜脑炎、心肌炎或间质性肺炎永久停用ICIs。

3.4. 生存结果

中位随访时间15.5个月，5年总生存(OS)率为40.9%，中位OS为15.5个月。irAE+患者5年OS率(65.0%)显著高于irAE-患者(21.9%)，风险比(HR)为0.3。irAE+患者中位OS为36个月，显著长于irAE-患者的12个月(P<0.01)。无进展生存(PFS)分析显示，irAE+患者3年PFS率(40.0%)显著高于irAE-患者(29.3%)，中位PFS分别为10个月和2个月(P<0.05)。多因素分析确认irAEs发生(HR: 0.3; 95% CI: 0.07-0.9; P<0.05)是延长OS的独立因素。

3.5. PFS 2分析

在接受后续治疗的患者中，irAE+患者显示出更长的PFS 2趋势(1年PFS2率83.3% vs 33.3%)，但差异未达统计学意义。

研究结论表明，irAEs的发生与OSCC患者接受ICIs治疗的更好临床结果显著相关。发生irAEs的患者表现出更高的治疗反应率和更长的生存时间。多因素分析确认irAEs是OS的独立预测因子。这些发现支持了"irAEs可能反映了ICIs诱导的免疫激活状态"的假设，表明irAEs有潜力作为预测ICIs疗效的生物标志物。

讨论部分深入分析了可能的作用机制。一种假设认为，irAEs反映了一般性增强的免疫反应，这种反应在攻击正常组织的同时也增强了抗肿瘤免疫力。irAEs的发生可能是基线免疫能力的替代标志物，因为抗肿瘤效应和T细胞驱动的irAEs发展都需要基线内源性免疫反应。肿瘤相关抗原与自身抗原的重叠可以解释为什么激活的免疫系统会同时攻击癌细胞和健康组织。

研究还发现，女性性别与更好的OS相关，这可能与内分泌irAEs在女性中发生率更高有关。在皮肤或内分泌irAEs患者中，女性占多数，且显示出较高的ORR和DCR。然而，性别对ICI疗效的影响仍需进一步研究。

这项研究的重要意义在于首次在口腔鳞癌领域系统证实了irAEs与ICIs疗效的正相关性，为临床医生提供了重要的预后判断指标。未来研究应着重阐明这种关联的机制，并制定平衡ICI疗效与irAEs风险的策略，推动口腔癌免疫治疗向更加精准化、个体化的方向发展。