铁死亡相关基因（FRGs）通过调控甘氨酸和Omega-6脂肪酸代谢影响尿道下裂发病的孟德尔随机化研究

　　本研究运用孟德尔随机化（MR）方法揭示铁死亡相关基因（FRGs）与尿道下裂之间的因果关联，发现MAPK1、PPARD等基因正向调控疾病风险，而BECN1、CDKN1A等具保护作用；代谢层面首次明确甘氨酸（Glycine）和Omega-6脂肪酸比例通过SIRT1/RELA通路参与发病机制，为儿科泌尿系统畸形的早期生物标志物筛选和靶向干预提供新方向。

　　

研究亮点

本研究通过孟德尔随机化分析首次系统揭示铁死亡相关基因（FRGs）与尿道下裂的因果关联，并发现脂质/氨基酸代谢生物标志物在其中的调控作用。关键基因如STAT3、TLR4和SIRT1等通过调节甘氨酸和Omega-6脂肪酸代谢途径影响疾病发生，为儿科泌尿系统先天性畸形的分子机制研究和临床干预提供新视角。

脂质与氨基酸代谢生物标志物与尿道下裂的因果关联

采用双向孟德尔随机化方法评估249种代谢生物标志物与尿道下裂的因果关系。正向分析显示：柠檬酸盐水平、大型LDL中游离胆固醇与总脂质比值、Omega-6脂肪酸与总脂肪酸比值，以及极小型VLDL中胆固醇酯与总脂质比值均与尿道下裂呈显著正相关（P<0.05）。反向分析未发现尿道下裂对代谢物具有显著因果效应。

讨论

本研究通过生物信息学方法探讨了脂质/氨基酸代谢紊乱、FRGs与尿道下裂之间的潜在因果机制。32个FRGs和7种代谢生物标志物与尿道下裂存在因果关联。其中17个FRGs（如MAPK1、PPARD）通过调控细胞内受体信号通路和炎症通路正向促进疾病发生，而15个FRGs（如BECN1、CDKN1A）通过抗氧化和自噬机制发挥保护作用。蛋白互作网络筛选出的10个核心基因中，STAT3和TLR4通过激活炎症反应促进疾病，而NQO1和SIRT1通过抑制氧化应激发挥保护作用。代谢层面发现SIRT1与甘氨酸水平正相关（OR=1.012, P=0.006），RELA与Omega-6脂肪酸比例正相关（OR=1.172, P=0.001），表明甘氨酸代谢和Omega-6脂肪酸通路可能是铁死亡相关基因影响尿道下裂的核心环节。

结论

本研究揭示了脂质/氨基酸代谢、FRGs与尿道下裂之间的因果网络。代谢物（柠檬酸、Omega-6脂肪酸）和关键FRGs（CDKN1A、RELA、STAT3）是疾病风险因素，而NQO1和SIRT1可能起保护作用。代谢标志物与FRGs的因果关联进一步支持"代谢-铁死亡-基因调控"在尿道下裂中的核心机制，为早期筛查和精准干预提供重要靶点。