综述：雄激素不敏感综合征中生殖腺恶性肿瘤的筛查：系统性回顾

　　本综述系统回顾了AIS患者生殖腺恶性肿瘤筛查策略，指出当前方案多基于专家意见而缺乏循证依据，强调需建立标准化筛查协议并开展纵向研究以评估有效性。

　　

Abstract

Purpose

历史上，由于认知中的恶性肿瘤风险，对雄激素不敏感综合征（Androgen Insensitivity Syndrome, AIS）患者普遍建议进行生殖腺切除术。然而，考虑到激素产生的益处、青春期前低肿瘤风险以及不明确的长期恶性风险，这一做法受到质疑。理想的筛查策略应能在早期检测出癌前/恶性病变，并提高保留原位生殖腺的安全性。本综述总结了现有的筛查方案及其有效性的证据支持。

Methods

根据PRISMA-P指南进行了系统性回顾，以检验AIS中的恶性肿瘤筛查。检索了PubMed、CINAHL、Web of Science、Cochrane、Scopus、Google Scholar、BioRxiv和MedRxiv等数据库，使用了与AIS、生殖腺肿瘤和筛查相关的术语。从纳入的研究中提取数据，重点关注三个主要问题：1. 为AIS患者提及的筛查建议采用何种方式/频率；2. 关于影像学敏感性和/或特异性的证据有哪些；3. 任何筛查方案在检测肿瘤形成方面的有效性证据有哪些。

Results

在审查了538项研究后，有28项符合纳入标准。大多数建议基于专家意见。筛查方式包括活检（14项研究推荐）、体格检查（8项研究）、血清肿瘤标志物（4项研究）、超声（14项研究）和MRI（6项研究）。活检和超声是最常被引用的方式，尽管方案各异。仅有3项研究提供了关于筛查方式有效性的间接数据，且生殖腺切除术前的影像学在识别癌前病变方面显示出局限性。三项队列研究包含了筛查方案，但缺乏一致性或强有力的证据支持特定策略。

Conclusions

缺乏用于检测雄激素不敏感综合征患者恶性肿瘤的标准化筛查策略。当前的筛查方法存在局限性，且大多基于专家意见而非临床证据。尚无方法被证明有效，方案的差异性反映了这种不确定性。保留生殖腺的患者应被告知潜在风险，因为支持现有筛查策略的证据有限。

Introduction

雄激素不敏感综合征（AIS）是一种影响具有XY核型的个体的性发育差异（Differences in Sex Development, DSD），由雄激素抵抗引起。这种抵抗导致尽管循环雄激素水平高，但表型呈女性外观或非典型生殖器。AIS主要由X连锁雄激素受体基因突变引起，分为三种形式：完全性（CAIS）、部分性（PAIS）和轻度（MAIS）。^{1, 2}

生殖细胞肿瘤的风险是所有形式AIS的关注点，患病率估计在1%至15%之间。恶性风险随着年龄增长而增加，尤其是在青春期后。历史上，为降低恶性风险会进行预防性生殖腺切除术。然而，由于青春期前的恶性风险低于1%，最近的趋势主张推迟此类手术以保留促进第二性征的内源性激素，并支持患者在决策中的自主权。^{3, 4, 5} 此外，一些CAIS女性出于各种原因选择在青春期后保留其生殖腺，包括对外科手术、外源性替代、难以接受/理解AIS诊断以及便利性/其他生活优先事项的担忧。⁶

随着保留生殖腺的偏好增加，对有效筛查方案的需求也随之增长。因此，我们进行了系统性回顾，以确定临床医生在管理这些患者时应遵循的最合适方案。

Methods

我们利用系统评价和Meta分析方案的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Protocols, PRISMA-P）指南进行了系统性回顾。本系统评价的方案已在PROSPERO注册（CRD42024552548），并获得了IRB豁免，因为本研究不涉及从人类参与者收集任何新数据；仅回顾先前发布的数据。与研究图书馆员合作，我们制定了一个搜索策略，以识别关于AIS生殖腺恶性肿瘤筛查的相关文章。搜索的数据库包括PubMed、CINAHL、Web of Science、Cochrane、Scopus、Google Scholar、BioRxiv和MedRxiv。搜索词包括“雄激素不敏感综合征”、“AIS”、“生殖腺瘤”、“生殖母细胞瘤”、“性腺胚细胞瘤”、“筛查”、“监测”、“超声”、“MRI”、“活检”及其变体。搜索不受日期或语言限制，但非英语文章需有英文摘要以供初步筛选。

纳入标准：报告任何形式AIS（CAIS、PAIS、MAIS）患者生殖腺恶性肿瘤筛查数据的研究。排除标准：仅关注其他DSD条件、病例报告、评论、社论、会议摘要或无可用全文的研究。

两位评审员独立筛选标题和摘要，然后进行全文审查以确定最终纳入。任何分歧通过讨论或第三位评审员裁决解决。从每项纳入研究中提取以下数据：研究设计、患者人群（AIS类型、年龄）、筛查方式（如影像学、活检、肿瘤标志物）、筛查频率、筛查方案有效性的任何数据（如敏感性、特异性、阳性/阴性预测值）以及主要发现。

Results

我们的初始搜索得到538项无重复研究。在审查了文章的标题和摘要后，排除了474篇不相关的文章。我们获取并审查了75篇文章的全文，其中包括从其他 reviewed 文章的参考文献中添加的11篇（后有两篇因语言问题被排除）。45篇文章在全文审查后被排除，原因是缺乏筛查建议、选择性生殖腺切除术前使用的筛查方式数据，或缺乏对筛查有效性的评估。

最终分析包括28项研究。这些研究主要是小型回顾性系列或专家意见/评论文章。只有三项研究是前瞻性队列研究。大多数筛查建议是基于专家意见或共识，而非强有力的经验数据。

筛查方式及其推荐频率在不同研究中差异很大。活检是最常被引用的方式（14项研究），通常建议在青春期后或成年早期进行，但具体时间点和重复间隔不一致。超声是另一种常见推荐（14项研究），建议频率从每年到每2-3年不等。六项研究提到MRI作为一种筛查工具，但其作用和理想频率未明确。八项研究提到定期体格检查（如盆腔检查）作为筛查的一部分，但细节有限。四项研究提到使用血清肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG），但同样，其效用和频率未得到充分阐明。

关于筛查方式有效性的直接证据极其有限。只有三项研究提供了间接数据，比较了术前影像学发现与术后组织学。这些研究表明，超声和MRI在检测原位生殖腺中的癌前病变（如原位生殖细胞瘤/生殖母细胞瘤）方面敏感性较差，常常遗漏仅在显微镜下可见的病变。没有研究评估任何筛查方案在降低AIS患者癌症发病率或死亡率方面的有效性。

三项包含筛查方案的队列研究（一项前瞻性，两项回顾性）报告了保留生殖腺的AIS患者的结局。然而，这些方案在使用的模式、筛查频率和随访持续时间上各不相同。没有一项研究提供强有力的证据支持一种策略优于另一种。

Discussion

我们的回顾发现，对于保留生殖腺的AIS患者，既没有标准的筛查方案，也没有任何令人信服的证据证明任何筛查策略的有效性。我们系统评价的广泛范围是一个深思熟虑的选择，由预期的建议异质性和关于AIS生殖腺恶性肿瘤筛查缺乏高质量证据所驱动。这种方法使我们能够全面综合多样化的、通常是基于专家意见的建议，从而揭示了该领域的知识空白和不确定性。

我们的发现与先前强调AIS中恶性风险不确定性和筛查方案证据基础有限的文献一致。活检通常被提议作为“金标准”，但它是一种侵入性操作，带有相关风险，并且其时机和间隔（例如，单次活检与系列活检）尚未确定。影像学方式如超声和MRI是非侵入性的，但我们的回顾证实，它们在检测微小或早期恶性变化方面能力不足，正如在生殖腺切除术系列中影像学和组织学发现不匹配所证明的那样。

缺乏高质量数据有几个原因。AIS是一种罕见疾病，使得进行具有足够统计效力的前瞻性试验变得困难。伦理考虑限制了随机化保留生殖腺与切除术的可能性。此外，恶性风险，特别是在CAIS中，可能被高估了，最新的估计表明风险低于先前所想，这进一步挑战了筛查或预防性手术的必要性。

鉴于这些局限性，临床医生必须与患者及其家属就保留生殖腺的潜在风险和益处进行公开、知情的讨论。应强调当前筛查策略的局限性，以及缺乏证明其有效的证据。如果选择保留，应理解筛查方案是个体化的，基于专家共识而非证据，并且需要持续评估。

未来的研究应侧重于建立具有明确结果指标的大型国际登记册和前瞻性队列。分子研究旨在确定非侵入性生物标志物（例如基于血液或影像组学的标志物）用于早期检测，这可能会改变游戏规则。最终，目标是制定基于证据的指南，平衡癌症风险与保留天然激素功能和患者自主权的益处。

Conclusion

本综述突出了关于AIS患者生殖腺恶性肿瘤检测筛查方式的现有文献中的显著差异和空白。目前的建议主要基于专家意见而非强有力的临床证据，使临床医生缺乏指导。临床医生在推荐保留生殖腺的管理时必须谨慎，因为基于证据的临床方案并不存在。精心设计的纵向研究对于确定恶性风险、评估筛查方式的有效性以及为这一独特患者群体制定循证指南至关重要。

Funding

无

Conflict of Interest

无