综述：通过RNA纳米技术和串联电路圣诞灯机制靶向ABC转运蛋白开发治疗肝癌化疗耐药的有效策略

　　本综述系统阐述了利用RNA纳米技术（RNA nanotechnology）模拟Phi29 DNA包装马达的多亚基旋转机制，提出“串联电路圣诞灯”式创新策略（公式：x=(p+q)z=∑M=0Z(Z/M)pZ-MqM），通过靶向同源多亚基ABC转运蛋白（如P-gp）克服肝癌（HCC）化疗耐药。研究证实RNA纳米载体可共递送紫杉醇（Paclitaxel）与miRNA，并整合GalNAc配体实现肝靶向协同治疗，为逆转肿瘤耐药提供新范式。

　　

背景：肝癌化疗耐药与ABC转运蛋白的挑战

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要类型，其治疗面临化疗耐药和复发等重大挑战。类似“边境海关”的生理机制，肝脏通过外排泵解毒进入体内的化学物质，其中ATP结合盒（ABC）药物转运蛋白的过表达是导致化疗耐药的关键因素。ABC转运蛋白具有同源多亚基结构（multihomosubunit）和旋转运输机制，可主动将药物从癌细胞中排出，降低细胞内药物积累，从而削弱治疗效果。

Phi29 DNA包装马达的启示与RNA纳米技术创新

基于对Phi29 DNA包装马达中dsDNA转运机制及多亚基旋转ATP酶（multihomosubunit-revolving ATPase）完全抑制现象的研究，本研究提出一种突破性策略：模仿“圣诞灯串联电路”机制（公式：x=(p+q)^z=∑_M=0^Z(Z/M)p^Z-Mq^M），通过靶单个亚基实现对整个蛋白复合物的完全抑制。RNA纳米技术凭借其可编程性和多价特性，为这一策略提供了实现路径。

“圣诞灯串联电路”机制在靶向治疗中的应用

RNA纳米载体可同时负载多种高载荷药物（如紫杉醇和miRNA），并整合肝靶向配体N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），实现精准递送。在HCC小鼠模型中，该技术成功抑制了同源多亚ABC药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）的功能，显著提高细胞内药物浓度，逆转化疗耐药。其核心优势在于：通过靶向单个亚基即可阻断整个ABC转运蛋白的功能，类似于串联电路中单个灯珠熄灭导致整体电路失效。

RNA纳米技术的治疗潜力与未来方向

RNA纳米技术不仅支持多药共递送，还可通过调控ABC及其他ATP酶转运蛋白的结构-功能关系，实现协同抗癌效应。这一策略为开发针对HCC及其他化疗耐药肿瘤的靶向疗法提供了新思路，强调通过多学科交叉（纳米技术、分子生物学、药学）攻克临床耐药难题。