基于直接粉末挤出3D打印技术构建可调控载药的眼用插入剂用于改善阿昔洛韦角膜渗透与缓释治疗疱疹性角膜炎

　　本研究针对传统眼用制剂治疗疱疹性角膜炎存在的角膜前消除快、需频繁给药、患者依从性差等问题，通过直接粉末挤出（DPE）3D打印技术制备了以阿昔洛韦、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯-高流动性（HPMCAS-HF）和聚乙二醇（PEG）6000为材料的可溶蚀眼用插入剂。研究通过调节填充密度（30%、60%、90%）实现了对药物释放曲线和角膜渗透性的精准调控，低填充密度制剂（OI30）表现出快速释放（24小时释放95%）和高渗透通量（0.33 ± 0.01 μg/cm2/min），而高填充密度制剂（OI90）则具有延长释放特性（24小时释放58%）。所有制剂均符合Weibull释放动力学（R2 > 0.98），并展现出优异的生物相容性和角膜耐受性，为个性化眼用药物的开发提供了新策略。

　　

疱疹性角膜炎是一种由疱疹病毒感染引起的严重眼部疾病，常规治疗多采用眼药水或眼膏剂型。然而，这些传统制剂存在明显的局限性：药物在角膜表面滞留时间短，容易被泪液冲刷和鼻泪管引流导致快速清除，需要频繁给药才能维持有效治疗浓度。这不仅给患者带来不便，还常常因用药依从性差而导致疗效不佳甚至治疗失败。因此，开发一种能够持续释放药物、提高角膜滞留时间并减少给药频率的新型眼部给药系统成为当务之急。

在这一背景下，研究人员开始探索利用先进的制造技术来制备新型眼用制剂。直接粉末挤出（Direct Powder Extrusion, DPE）3D打印技术作为一种新兴的增材制造技术，在制药领域展现出巨大潜力。该技术能够通过精确控制打印参数来调控制剂的内部结构和药物释放行为，为个性化药物治疗提供了可能。

本研究采用DPE 3D打印技术制备了含有阿昔洛韦（一种抗疱疹病毒药物）的可溶蚀眼用插入剂。研究人员选择羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯-高流动性（HPMCAS-HF）和聚乙二醇（PEG）6000作为基质材料，通过调节打印过程中的填充密度（30%、60%和90%）来制备具有不同微观结构的制剂。这些插入剂被设计为在眼内逐渐溶蚀释放药物，从而提供持续的治疗效果。

研究过程中，团队采用了多种技术方法：通过微观结构表征分析不同填充密度制剂的孔隙率差异；使用体外释放实验评估药物释放动力学；采用透角膜渗透实验考察药物渗透性能；通过HET-CAM（鸡胚绒毛尿囊膜试验）评估 ocular inserts的眼部刺激性；利用细胞毒性实验（ARPE-19细胞系）和 hemocompatibility（血液相容性）测试评价生物相容性；借助共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）研究制剂在角膜组织中的渗透和滞留行为。

研究结果显示出令人鼓舞的发现。在微观结构特性方面，低填充密度（30%）的插入剂（OI30）表现出更高的孔隙率，这使得基质更容易被侵蚀，药物能够通过扩散机制快速释放。相反，高填充密度（90%）的插入剂（OI90）具有更致密的微观结构，延缓了基质的侵蚀过程，从而实现更缓慢的药物释放。

在药物释放研究中，所有制剂都遵循Weibull释放动力学模型（R² > 0.98），表明药物释放是由扩散和基质侵蚀共同控制的复杂过程。OI30在24小时内释放了约95%的药物，而OI90仅释放了约58%，显示出通过简单调节填充密度即可实现药物释放行为的精准调控。

透角膜渗透研究揭示了不同制剂的渗透性能差异。低填充密度的OI30表现出最高的渗透通量（0.33 ± 0.01 μg/cm²/min）和渗透系数（1.14 ± 0.05 × 10^–2 cm/s），而高填充密度的OI90则显示出较低的渗透通量（0.15 ± 0.01 μg/cm²/min）。这一结果表明，制剂的微观结构直接影响药物的角膜渗透性能。

在生物相容性评估方面，所有制备的 ocular inserts都表现出良好的性能。它们能够维持生理pH值，具有适当的柔韧性，在体外和离体研究中都显示出高生物相容性。HET-CAM试验未观察到刺激迹象，血液相容性测试结果良好，ARPE-19细胞存活率超过80%，并且表现出良好的角膜耐受性。

特别值得关注的是CLSM研究结果，与罗丹明B的水溶液相比，3D打印的眼用插入剂在角膜层中的渗透和滞留能力提高了近4倍。这一发现表明，这种新型给药系统能够显著提高药物在眼部的生物利用度。

研究结论表明，通过DPE 3D打印技术可以成功制备出具有可调药物释放特性的可溶蚀眼用插入剂。通过简单调节填充密度，能够精确控制制剂的微观结构、药物释放行为和角膜渗透性能。所有制剂都表现出良好的生物相容性和安全性，适合眼部应用。这种技术为开发个性化、患者为中心的眼部给药系统提供了新的途径，能够实现持续和定制化的药物释放，改善药物在眼部的滞留性，提高患者依从性，为疱疹性角膜炎的治疗提供了有前景的解决方案。

这项研究的重要意义在于它展示了3D打印技术在眼科药物递送领域的应用潜力。与传统制剂相比，这种基于DPE 3D打印技术制备的眼用插入剂不仅能够提供更加精准和可控的药物释放，还能够显著提高药物在眼部的渗透和滞留能力。更重要的是，这种技术允许根据个体患者的需求定制给药系统，为实现个性化医疗提供了可能。研究成果发表在《Molecular Pharmaceutics》期刊上，为未来开发更多基于3D打印技术的先进给药系统奠定了坚实基础。