人工智能驱动的窄谱抗生素Enterololin的发现及其靶向LolCDE的机制研究

　　来自多机构的研究团队通过AI辅助机制研究，发现窄谱抗生素enterololin可特异性靶向肠杆菌科，通过抑制LolCDE复合物破坏脂蛋白转运，联合SPR741有效克服耐药性并在小鼠模型中抑制AIEC感染，为肠道微生态保护型抗菌疗法提供新策略。

　　

研究团队通过筛选10,747种生物活性小分子，发现enterololin——一种能够特异性抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）细菌的窄谱抗生素。该化合物在体外和小鼠肠道感染模型中均表现出对黏附侵袭性大肠杆菌（adherent-invasive Escherichia coli, AIEC）的高效杀伤活性。

通过人工智能驱动的分子亚结构分析和深度学习模型，研究揭示了enterololin的作用机制：它通过靶向脂蛋白转运系统LolCDE复合物（其中LolC和LolE为关键组分），干扰细菌的脂蛋白 trafficking。实验室诱导的耐药突变株主要位于lolC和lolE基因，其体外耐药发生频率约为10^?8至10^?7。

为增强对革兰氏阴性菌外膜的穿透性，研究采用多黏菌素B类似物SPR741（subinhibitory concentration）与enterololin联用，成功克服临床分离株的固有及获得性耐药机制。该组合疗法在小鼠模型中有效抑制AIEC感染，且对整体肠道微生物组（microbiome）组成影响极小。

enterololin同时表现出较低的哺乳动物细胞毒性（HEK293半数抑制浓度~100 μg·ml^?1）。本研究不仅验证了AI在分子作用机制预测中的应用价值，更为开发肠道病原体特异性、微生态保护型抗菌药物提供了创新方向。