综述：金属有机骨架在药物研究中的应用

　　本综述系统阐述了金属有机骨架（MOFs）在药物研究中的前沿进展，涵盖其合成策略（如水热法、电化学法、微波法）、表征技术（如XRD、SEM、BET分析）及多元生物医学应用（如药物递送、生物传感、抗菌治疗）。MOFs凭借高比表面积、可调孔结构和良好生物相容性，在改善药物溶解度、稳定性及靶向释放方面展现出独特优势，为下一代药物递送系统的理性设计提供了重要参考。

　　

金属有机骨架的合成策略

金属有机骨架（MOFs）的合成方法多样，其中水热/溶剂热法是最常用方法，可通过调控反应条件精确控制产物粒径、形貌和结晶度，但存在反应时间长、条件苛刻（高温高压）及有机溶剂消耗大等问题。电化学合成法通过阳极溶解或阴极沉积机制，利用外加电位驱动金属离子与有机配体配位，具有反应速度快、膜层控制性好等优势，BASF公司最早采用此法成功合成了Cu-MOF（HKUST-1）。微波合成法利用微波电场与分子偶极矩耦合产生高效加热，可显著缩短结晶时间、提高相纯度并缩小粒径分布，首次应用于MIL-100(Cr)的合成仅需4小时。超声波法通过空化效应促进气泡形成与破裂，实现均匀成核，可在30分钟内获得粒径5–25 μm的MOF-5晶体。机械化学合成依靠机械力诱导化学键断裂与重组，可在室温、无溶剂条件下快速合成MOFs（如30–60分钟制备ZIFs），兼具绿色与高效特性。

MOFs的表征方法

X射线衍射（XRD）是MOFs结构表征的核心技术，粉末XRD（PXRD）用于相分析和稳定性评估，单晶XRD（SXRD）可提供原子级分辨率结构信息。X射线光电子能谱（XPS）用于分析表面化学组成和电子态，能量色散谱（EDS）可半定量映射元素分布。扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）分别用于观察表面形貌和内部晶体结构，如SEM揭示γ-CD-MOF的立方形态及药物负载后的结构稳定性。振动光谱（红外和拉曼）可探测分子结构与化学环境，Brunauer-Emmett-Teller（BET）分析用于测定比表面积和孔径分布，如负载药物后CD-MOF的比表面积从278.7 m²/g降至6.6 m²/g，证实孔隙被有效占据。紫外-可见（UV-Vis）光谱用于定量监测药物负载与释放（如ZIF-8中多柔比星负载量达8.9%），热重分析（TGA）则评估材料热稳定性。

药物递送系统中的应用

MOFs凭借高比表面积、可调孔径和易功能化特性，表现出远超传统载体的药物负载能力。例如，Fe₃O₄@Fe-MOF@HAp复合微球的多柔比星负载量达75.38 mg/g，ZIF-90可同时负载5-氟尿嘧啶（36.35%）和多柔比星（11–13.5 wt%）。良好的生物相容性源于低毒性金属离子（如Zn²⁺、Fe³⁺）和有机配体的选择，如PEG-FA修饰的ZIF-8纳米粒展现高生物安全性。MOFs的孔道结构可实现持续可控释放，如MOF-5中辣椒素和5-氟尿嘧啶的累积释放率分别达76.8%和73.8%，PEG包覆的阴离子MOF系统能阻止胃环境下药物提前释放。靶向递送通过功能化修饰实现，如Fe₃O₄核赋予磁靶向能力，pH响应壳层在肿瘤酸性环境中触发释药；叶酸功能化ZIF-8可同时诱导自噬流，增强化疗效果。MOFs的低密度、高孔隙率和生物相容性也使其适用于肺部给药，喷雾干燥制备的CD-MOF粒径低于5 μm，符合吸入剂要求，且能显著提高姜黄素等难溶药物的溶解度与稳定性。

改善药物性质

MOFs能有效改善难溶性药物的溶解性、稳定性和生物利用度。天然化合物异斯特维醇（STV）负载于CD-MOF后生物利用度显著提高；表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯（PEGCG）在ZIF-8中稳定性提升6倍；18β-甘草次酸（GA）经CD-MOF负载后，在大鼠肺纤维化模型中疗效增强。

生物医学应用：诊断与治疗

在诊断方面，MOFs作为“智能生物技术工具”用于荧光生物传感，如Cu(II)-MOF通过探针DNA释放实现核酸检测，绿色荧光UiO-66-NH₂@N-CNDs兼具药物递送与细胞成像功能。抗菌应用中，MOFs可通过释放金属离子（如Zn²⁺）或负载抗生素（如ZIF-8中的头孢他啶）发挥作用，Zn₂(bdc)₂(dabco)负载庆大霉素后呈现pH响应释放特性。核酸治疗中，Ce6-DNAzyme@ZIF-8@PEG纳米粒通过mRNA递送与光动力疗法协同抑制肿瘤生长；超声响应P/M@CasMTH1纳米粒可时空控制CRISPR-Cas9释放，增强声动力疗效。

药物结构分析

MOFs通过晶体海绵法（Crystalline Sponge Method）和配位排列法（CAL）革新药物结构解析。前者利用MOF孔道固定药物分子并借助SXRD解析结构，后者采用手性MOF-520通过配位键减少分子运动，提高分辨率。微晶电子衍射（MicroED）与MOF结合进一步降低样品量需求，实现微量药物分子的精确结构测定。

先进功能MOFs

刺激响应型MOFs能对外界刺激（如光、热、机械力）产生可逆响应，如Cd-tcbpe在力、水、蒸汽作用下发生荧光变色，可用于防伪与传感；NWM-1-3在紫外光下发生光致变色；柔性MOFs通过连接体刚度调控实现“热-力诱导”三重荧光变色。自驱动纳米机器领域，ZIF系列微马达通过自降解产生离子梯度实现运动，并增强抗菌效果；酶驱动GC6@cPt ZIF以葡萄糖为燃料促进肿瘤穿透；抗体功能化ZIF-8纳米机器人可自主捕获癌细胞；MOFtors微机器能无搅拌去除染料与重金属离子。

结论与展望

MOFs在药物研究中展现巨大潜力，但其临床转化仍面临合成重复性、金属离子毒性及长期生物安全性等挑战。未来发展方向包括机器学习辅助设计（如AI优化MIL-101提升40%载药量）、仿生涂层技术（如干细胞膜包覆Ce-UiO-66延长循环时间）以及参考临床进展（如放射增敏剂RiMO-301的II期试验）。这些创新将推动MOFs在精准医疗中的广泛应用。