综述：靶向细胞周期检查点在胶质瘤治疗中的应用

　　本综述系统探讨了胶质瘤细胞周期检查点的分子机制及靶向治疗策略。作者指出，胶质瘤具有高度增殖性，其进展依赖于细胞周期调控异常（如G1/S、G2/M检查点失调）。文章重点讨论了靶向CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）、ATM/ATR（共济失调毛细血管扩张突变/Rad3相关激酶）等关键通路的新型疗法，并强调其与常规DNA损伤治疗（如替莫唑胺TMZ、卡莫司汀BCNU）的联合应用潜力，为改善胶质瘤临床预后提供新方向。

　　

G₁/S检查点

G₁/S检查点（又称限制点）通过监测细胞生长条件、大小和遗传完整性，决定细胞是否进入DNA复制阶段。其调控依赖于正负调节因子的平衡：生长因子及其受体通过MAPK/ERK信号通路激活周期蛋白依赖性激酶（CDK）-周期蛋白复合物，推动细胞进入S期；而抑癌蛋白如p53和pRb（视网膜母细胞瘤蛋白）则通过抑制CDK活性阻止周期进程。在胶质瘤中，CDK4/6-cyclin D1复合物的过度激活和p16^INK4a缺失常见，导致检查点功能缺陷和异常增殖。

检查点失调与胶质瘤进展

胶质瘤细胞通过破坏细胞周期检查点机制获得增殖优势、凋亡逃逸和DNA损伤耐受能力。例如，p53突变使G₁/S检查点失效，细胞在DNA损伤后无法启动修复或凋亡；ATM/CHK2通路异常导致G₂/M检查点功能丧失，加速有丝分裂进程。这些改变共同促进基因组不稳定性，增强肿瘤对放疗和烷化剂（如替莫唑胺TMZ）的抵抗性。

常规治疗的局限性

当前胶质瘤标准疗法主要依赖基因毒性手段：放疗诱导DNA双链断裂（DSB），烷化剂（TMZ、卡莫司汀BCNU、洛莫司汀CCNU）导致碱基修饰（如O⁶-甲基鸟嘌呤）。这些损伤依赖细胞周期检查点激活修复通路（如碱基切除修复BER、错配修复MMR），但胶质瘤细胞常通过检查点缺陷逃避治疗诱导的细胞死亡。

靶向治疗新策略

针对检查点分子开发的选择性抑制剂成为研究热点：

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  CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）阻断G₁/S转换，抑制肿瘤增殖；
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  ATM/ATR抑制剂（如AZD0156）破坏DNA损伤应答，增强放疗和烷化剂疗效；
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  WEE1抑制剂（如Adavoserib）取消G₂/M阻滞，促使损伤细胞进入致命性有丝分裂。
  临床前研究表明，这些靶向药物与TMZ联用可显著抑制胶质瘤生长。

挑战与未来方向

尽管靶向检查点治疗在动物模型中效果显著，但其临床转化仍面临血脑屏障穿透性、肿瘤异质性和耐药性等挑战。未来需开发新型递送系统（如纳米载体），并探索基于生物标志物（如MGMT启动子甲基化状态）的患者分层治疗策略，以实现个性化精准医疗。