光甘草定通过调控PI3K/AKT/FOXO3A自噬轴延缓骨关节炎进展的机制研究

　　本研究揭示光甘草定(Gla)通过直接结合转录因子FOXO3A，调控PI3K/AKT信号轴并激活自噬通路，显著抑制IL-1β诱导的软骨细胞外基质(ECM)降解，为开发疾病修饰型骨关节炎(DMOADs)治疗药物提供了新靶点。

　　

研究亮点

Gla通过调节ECM代谢缓解IL-1β诱导的软骨细胞损伤

为确定后续实验的非细胞毒性浓度，我们首先评估了Gla对人软骨细胞活力的影响。CCK-8检测显示浓度高达5μM时不会显著降低细胞活力（图1B）。活/死染色进一步证实低浓度Gla（2.5μM和5μM）在正常培养条件或IL-1β刺激下均不会增加细胞死亡（图1C）。这些发现表明Gla在软骨细胞中具有良好的生物相容性。

讨论

本研究中，我们揭示了光甘草定(Gla)通过靶向PI3K/AKT/FOXO3A信号轴并刺激自噬流治疗骨关节炎(OA)的新机制。与广泛作用于上游激酶的传统抑制剂不同，我们的研究揭示Gla通过更特异性、更强效的作用方式发挥保护效应：直接与下游转录因子FOXO3A结合。这种相互作用促进FOXO3A的核转位，进而启动自噬相关基因的转录程序。

结论

我们的研究表明，Gla通过调控PI3K/AKT/FOXO3A轴有效维持细胞外基质(ECM)稳态和自噬流，为骨关节炎提供了双重治疗策略。这些成果通过平衡安全性与有效性考量推动了疾病修饰型骨关节炎药物(DMOADs)的研发进程，特别是在采用靶向递送技术降低系统性风险方面具有重要意义。