氧化苦参碱通过靶向DSG2改善上皮屏障功能从而缓解溃疡性结肠炎的作用机制研究

　　本研究发现中药苦参活性成分氧化苦参碱（OMT）通过直接结合桥粒芯蛋白-2（Dsg2），抑制caspase-8介导的Dsg2裂解，增强肠上皮细胞间粘附功能，从而改善溃疡性结肠炎（UC）模型中的肠上皮屏障损伤。该研究为UC治疗提供了新的靶向治疗策略，凸显了中药活性成分多靶点治疗的优势。

　　

亮点

氧化苦参碱（OMT）和苦参水提物（WSF）通过抑制炎症和改善肠上皮屏障功能缓解慢性湿热型溃疡性结肠炎（UC）。

蛋白质组学分析揭示桥粒芯蛋白-2（Dsg2）表达显著上调。

OMT及其体内代谢物苦参碱（MAT）在肠上皮细胞凋亡模型中减少Dsg2裂解，增强细胞间粘附。

OMT通过直接结合Dsg2使其稳定，该作用经CETSA、DARTS和MST技术验证。

Dsg2敲低后OMT和MAT的治疗效果显著减弱。

OMT和MAT抑制负责Dsg2裂解的caspase-8活性。

结论

Dsg2被确定为OMT治疗UC的作用靶点。OMT通过直接结合Dsg2并抑制caspase-8活性，有效减少Dsg2裂解，从而增强肠上皮屏障功能。

讨论

炎症性肠病（IBD）以胃肠道慢性炎症反复发作为特征，难以治愈且严重影响患者生活质量。为模拟临床发病过程，本研究采用三轮DSS诱导造模。环境因素和饮食构成在UC发展中起关键作用，我们前期研究已证实高脂高糖饮食结合DSS可成功建立湿热型UC小鼠模型。本研究首次揭示Dsg2是OMT改善UC肠上皮屏障功能的关键靶点。OMT直接结合Dsg2，抑制其裂解，增强细胞间连接，从而减轻细胞凋亡。此外，OMT还能抑制caspase-8活性，进一步阻断Dsg2裂解途径。这些发现不仅深化了对中药苦参治疗UC机制的理解，也为开发靶向Dsg2的UC治疗新策略提供了重要依据。

结论

OMT及苦参水提物通过抑制炎症和改善肠上皮屏障功能，有效缓解慢性湿热型UC。本研究首次揭示Dsg2作为OMT治疗UC的关键靶点，其通过直接结合Dsg2、减少裂解、增强细胞间粘附及抑制细胞凋亡等多重机制发挥治疗作用。此外，OMT还能抑制caspase-8活性，进一步阻断Dsg2裂解通路。该研究为UC的临床治疗提供了新的科学依据和潜在治疗策略。