揭示前列腺癌种族差异：新型加勒比黑人细胞系ACRJ-PC28揭示祖源依赖性药物敏感性机制及其精准治疗意义

　　本研究首次建立并系统评估了源自加勒比黑人患者的ACRJ-PC28前列腺癌细胞系，通过多方法学验证揭示祖源特异性药物反应差异：阿比特龙（abiraterone）对黑人源细胞系显示4.6-13.1倍增效性（IC50=1.10 μmol/L），而恩杂鲁胺（enzalutamide）在白人源细胞系中效力高3-5倍。RNA测序发现TNF家族基因（尤其TNFRSF14）在黑人源细胞中一致性低表达，为种族差异治疗策略提供了分子基础。

　　

研究背景与意义

前列腺癌治疗手段从早期手术切除和烧灼术发展到现代放疗、化疗及靶向治疗，但仍存在显著的种族差异。黑人男性前列腺癌发病率和死亡率是白人的1.5-2倍，加勒比和非洲地区差异尤为突出。现有前列腺癌细胞系中不足10%来源于黑人患者，且完全缺乏加勒比人群来源的模型，严重限制了针对不同祖源背景患者的药物研发和个性化治疗策略的开发。

材料与方法

研究团队通过国际合作，建立了首个加勒比黑人来源的前列腺癌细胞系ACRJ-PC28，并与已建立的黑人源细胞系MDA-PCA-2b以及白人源细胞系DU-145和PC-3进行对比。采用多方法学策略评估五种临床常用抗癌药物（多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、奥拉帕利）和天然产物甜菜碱的细胞毒性作用。通过三种互补的细胞活力测定法（CellTiter AQueous、中性红和结晶紫染色）确保药物敏感性测量的可靠性，并利用RNA测序技术揭示差异药物反应背后的分子机制。

细胞系特性与分子特征

ACRJ-PC28细胞系源自69岁牙买加黑人男性的前列腺腺癌患者，该患者尽管接受雄激素剥夺治疗（ADT），仍在一年内死亡。RNA测序分析显示，基于祖源背景的细胞系通过主成分分析（PCA）清晰分离，证实了比较研究的生物学相关性。ACRJ-PC28与所有其他前列腺癌细胞系比较发现1,396个差异表达基因（1,123个低表达，273个高表达），而黑人源与白人源细胞系比较发现633个差异表达基因。值得注意的是，ACRJ-PC28不表达雄激素受体（AR），且AR是前10个低表达基因之一，这可能解释其缺乏蛋白表达的原因。

药物敏感性分析

紫杉烷类药物

多西他赛对所有细胞系均表现出纳摩尔级别的强效活性（IC₅₀范围0.05-0.08 nmol/L），ACRJ-PC28显示出适度增强的敏感性。卡巴他赛同样表现出强效活性（IC₅₀范围0.38-0.56 nmol/L），无明显祖源依赖性模式。这两种紫杉烷类药物在不论AR表达状态的情况下均保持疗效，突显了它们在多样前列腺癌表型中的价值。

雄激素靶向治疗

阿比特龙对ACRJ-PC28表现出显著选择性（IC₅₀=1.10 μmol/L），比对PC-3（IC₅₀=5.04 μmol/L）强4.6倍，比对DU-145（IC₅₀=14.44 μmol/L）强13.1倍。这种对黑人源ACRJ-PC28系的偏好性疗效是在其显著低表达AR和PSA的情况下观察到的，表明白人源细胞系DU-145对阿比特龙的反应最弱。

恩杂鲁胺表现出最明显的祖源依赖性反应模式，黑人源细胞系敏感性显著降低。ACRJ-PC28（IC₅₀=205.91 μmol/L）和MDA-PCA-2b（IC₅₀=103.49 μmol/L）的反应性分别比白人源PC-3细胞（IC₅₀=37.41 μmol/L）低5.5倍和2.8倍。这种跨两个黑人源细胞系的一致祖源相关耐药模式表明白人群体间恩杂鲁胺反应机制存在根本生物学差异。

PARP抑制剂

奥拉帕利在不同细胞系间表现出可变疗效，无明确祖源依赖性模式。PC-3（白人祖源）表现出异常敏感性（IC₅₀=0.28 μmol/L），而MDA-PCA-2b（黑人祖源）表现出深度耐药（IC₅₀=137.75 μmol/L），相差492倍。ACRJ-PC28表现出中等敏感性（IC₅₀=6.67 μmol/L）。

天然产物

甜菜碱对所有细胞系的影响最小，细胞毒性范围在164.3-242.07 mmol/L之间，对ACRJ-PC28的影响小于所有其他细胞系。它是唯一能在600和1,000 mmol/L浓度下解离MDA-PCA-2b细胞簇的产品。

分子机制探讨

RNA测序分析揭示了可能潜在于观察到的药物反应差异的分子机制。TNF家族基因，特别是TNFRSF14，在来自黑人捐赠者的前列腺癌细胞中一致性低表达，与差异药物反应相关。尽管低表达AR，ACRJ-PC28系对阿比特龙表现出特殊敏感性，这与临床观察一致，即黑人前列腺癌患者对这种治疗反应更好。

ACRJ-PC28中PARP1低表达，但同时低表达RAD51等DNA修复基因和过表达FGFR（诱导骨生成和血管生成），可能解释其对奥拉帕利的中等敏感性。相反，DU-145中丰富的PTEN表达可能解释其较弱反应，而MDA-PCA-2b的深度耐药可能源于TIPARP、VEGFC、FGF2和EGF家族成员的低表达，而非直接PARP通路改变。

临床意义与转化价值

研究发现具有直接的临床意义，表明患有侵袭性疾病的黑人前列腺癌患者可能从阿比特龙中获益多于恩杂鲁胺，可能与紫杉烷类药物联合使用。ACRJ-PC28模型通过提供首个加勒比黑人来源的细胞系，解决了前列腺癌研究中的关键空白，使得能够对疾病负担不成比例的人群进行更精确的临床前治疗评估。

黑人源细胞系中TNFRSF14的一致性低表达代表了一个特别有趣的发现，值得进一步研究。TNF家族信号传导的这种一致改变可能有助于观察到的祖源依赖性药物反应，可能作为生物标志物和治疗靶点。

研究局限与未来方向

研究存在若干局限，包括细胞系不能完美反映肿瘤异质性，检查的细胞系数量有限（两个黑人源和两个白人源），以及ACRJ-PC28在建立过程中AR表达的丢失。未来研究应包括不同患者队列治疗结果的回顾性分析、开发来自加勒比和非裔美国人人群的患者来源异种移植（PDX）模型，以及按遗传祖源分层的前瞻性临床试验。

结论

本研究证明前列腺癌中的祖源特异性药物反应反映了分子水平上的根本生物学差异。综合分析揭示了三种关键模式：紫杉烷类药物在所有细胞系中保持疗效；雄激素靶向治疗显示显著的祖源依赖性反应；恩杂鲁胺在黑人源细胞系中 consistently 显示降低的疗效。AR阴性的ACRJ-PC28对阿比特龙的矛盾敏感性为黑人mCRPC患者对这种治疗增强反应的临床观察提供了机制见解。黑人源前列腺癌细胞系中TNFRSF14和其他TNF家族基因的一致性低表达突出了这些差异反应背后的潜在分子机制。这些发现强调需要将多样化的前列腺癌模型纳入临床前药物筛选，以确定跨祖源背景患者的优化治疗策略。