氢过氧化物诱导氮杂并嘧啶腈迁移：功能化氮杂并嘧啶的创新合成策略

　　研究人员针对Azolo[1,5-a]pyrimidines（APs）功能化难题，开发了氢过氧化物诱导的腈基迁移新反应。该反应通过亲核攻击-氰基消除-重加成机制，以55-72%产率合成6-羟基-5-腈基APs衍生物，并通过计算化学等手段阐明反应路径，为APs类药物的后期功能化提供了新策略。

　　

在药物化学和材料科学领域，氮杂并[1,5-a]嘧啶（Azolo[1,5-a]pyrimidines, APs）因其独特的分子结构和广泛的生物活性而备受关注。这类杂环化合物作为优势骨架（privileged scaffolds），在开发新型药物分子方面展现出巨大潜力。然而，由于其分子结构的复杂性和反应位点的特殊性，如何实现APs的高效功能化修饰一直是合成化学家面临的重大挑战。传统的修饰方法往往存在步骤繁琐、产率低下或区域选择性不佳等问题，严重限制了该类化合物的应用开发。因此，发展新颖、高效且选择性好的APs功能化策略成为该领域迫切需要的突破方向。

针对这一科学难题，来自乌拉尔联邦大学的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究成果。他们意外发现了一种由氢过氧化物阴离子引发的奇特转化反应，成功实现了APs骨架中腈基的迁移和功能化，为这类重要杂环化合物的修饰提供了全新思路。

研究人员采用计算化学、化学合成及光学分析等多学科交叉技术手段。通过密度泛函理论（DFT）计算模拟反应路径，结合核磁共振（NMR）、质谱（MS）等分析技术追踪反应过程，利用X射线单晶衍射确定产物绝对构型，并系统考察了底物适用范围和后续衍生化反应。

反应发现与条件优化

研究初始发现6-氰基-7-(4-(二甲氨基)苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶在叔丁基过氧化氢（TBHP）和碳酸铯存在下，于DMF溶剂中80°C反应时，并非发生预期的氧化反应，而是生成了一种结构重排产物。通过系统条件筛选，确定最优反应条件为：底物与TBHP当量比1:2，碳酸铯作碱，DMF溶剂，80°C反应12小时。

产物结构表征

通过X射线单晶衍射分析明确鉴定重排产物为7-(4-(二甲氨基)苯基)-6-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈。晶体结构显示羟基位于嘧啶环6位，腈基迁移至5位，分子内形成氢键网络，晶体属于三斜晶系P1?空间群。

反应机理研究

DFT计算表明该转化经历三步机理：首先氢过氧化物阴离子亲核攻击嘧啶环C7位，形成Meisenheimer复合物；随后氰基阴离子消除生成α,β-不酮中间体；最后氰基重新加成到C5位生成热力学更稳定的重排产物。能垒计算显示决速步为氰基消除（ΔG^?=27.3 kcal/mol），整个转化放热达15.8 kcal/mol。

底物普适性考察

研究考察了不同Azolo杂环（[1,2,4]三唑、[1,2,3]三唑、四唑并[1,5-a]嘧啶）及不同芳基取代基的适用性，发现含给电子基（如4-NMe₂, 4-OMe）的底物反应效果最佳，产率达55-72%，而吸电子基取代底物反应性较差。

后续衍生化反应

新合成的6-羟基-5-腈基APs可进行多种后续转化：与卤代烃发生O-烷基化；与酸酐进行O-酰化；通过Mitsunobu反应制备C-烷基化产物；在强酸条件下发生Ritter反应生成酰胺衍生物；碱性水解可得羧酸产物；与酸成盐改善溶解性。

该研究不仅开发了一种新颖的APs功能化方法，更深入揭示了氢过氧化物在杂环化学中的独特反应性。理论计算与实验验证相结合的研究方法为理解复杂有机反应机制提供了范本。所制备的6-羟基-5-腈基APs衍生物具有丰富的后续转化能力，大大拓展了APs类化合物的化学空间，为药物化学家提供了更多结构多样的先导化合物候选分子。特别是这些化合物中同时包含羟基、腈基及富电子芳环等多功能基团，可通过选择性修饰构建结构复杂的分子库，在药物发现和材料开发中具有重要应用价值。这项研究不仅解决了APs功能化中的具体技术难题，更展示了非常规反应在有机合成中的巨大潜力，为类似杂环体系的结构修饰提供了启发性的新策略。