硫芥蒸气暴露后肺组织损伤的蛋白质组学动态图谱与阶段特异性治疗策略研究

　　本研究针对硫芥（SM）暴露后缺乏有效治疗手段的难题，通过大鼠全身暴露模型结合质谱蛋白质组学，首次系统解析了肺组织在急性损伤至恢复阶段的动态蛋白表达谱。研究发现441个差异蛋白并划分为4个时序表达群，通过生物信息学分析揭示了炎症、组织重塑等阶段特异性通路，进而提出基于FDA批准药物的阶段适配治疗方案，为SM肺损伤的精准干预提供分子基础。

　　

硫芥（Sulfur Mustard, SM）作为一种化学战剂，自第一次世界大战使用以来，其造成的长期呼吸道损伤至今缺乏有效治疗方法。这种强烷化剂通过破坏DNA和蛋白质结构，尤其对皮肤、眼睛和呼吸系统产生严重损害。急性呼吸道损伤是导致长期肺病变的主要原因，但其分子机制尚未明确，且现存研究多聚焦于慢性期或短期体外模型，缺乏系统性在体研究。更关键的是，目前尚无针对SM暴露的特异性解毒剂，临床仅能采取对症支持治疗。这种治疗空白很大程度上源于对损伤动态演化过程的分子机制认识不足。

为填补这一空白，以色列生物研究所的研究团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表了开创性研究。他们首次通过整体动物模型，采用时间分辨蛋白质组学方法，描绘了SM蒸气暴露后肺组织从急性损伤到早期恢复的全过程分子图谱。研究不仅揭示了阶段特异性的蛋白表达规律，更通过生物信息学整合提出了时序适配的治疗框架，为开发靶向疗法提供了理论依据。

研究采用的核心技术方法包括：建立大鼠全身SM蒸气暴露模型（155 μg/L/10 min），通过质谱技术（Orbitrap Exploris 480）进行肺组织蛋白质组分析，在4天（早期急性）、7天（进展期急性）和4周（恢复期）三个时间点采集样本；利用Label-Free Quantification（LFQ）进行无标记定量；通过g:Profiler、GeneAnalytics等生物信息学工具进行功能富集和疾病关联分析；采用ELISA对关键蛋白（MMP8、FN1等）进行验证；并基于治疗靶点数据库（TTD）挖掘FDA已批准药物与差异蛋白的关联性。

研究结果方面：

3.1. 损伤发展过程：SM暴露后大鼠出现典型呼吸道症状，体重下降达基线30-40%，呼吸频率减少50%，死亡率16%，与临床病程一致。

3.2. 肺蛋白谱分析：鉴定5203个蛋白质，其中441个显著差异表达蛋白被划分为4个特征群组：第1组（67个）在早期急性期上调；第2组（173个）在进展期急性期上调；第3组（87个）暴露后下调；第4组（59个）在恢复期上调。

3.3. 关键蛋白验证：S100A8、HP、FGB、MMP8、FN1、TIMP3等已知SM损伤标志物在本研究中得到验证，ELISA证实MMP8和FN1在肺组织中升高，IL6和TIMP1在BAL液中上升，显示组织与体液 compartmental分布特征。

3.4. 功能富集分析：早期急性期富集免疫反应、凝血和肌肉形成通路；进展期急性期富集细胞死亡、氧化应激、ECM组织等通路；下调蛋白涉及脂代谢抑制；恢复期主要涉及免疫球蛋白通路。

3.5. 潜在药物治疗：通过靶点-药物关联分析，发现早期阶段适用ravulizumab（抗C5单抗）、abciximab等药物；进展期适用adalimumab、nintedanib等药物，并建立了阶段特异性治疗策略。

研究结论与讨论强调，SM诱导的肺损伤呈现明显的时序演化特征：早期以免疫激活和凝血紊乱为主，进展期转向氧化应激和细胞死亡，恢复期则出现体液免疫应答。这种动态变化表明单一治疗策略难以应对全病程，必须采用阶段适配的干预方案。研究发现多个蛋白与人类疾病状态高度重叠（如脓毒症、肺癌、血液疾病），支持SM损伤可作为研究这些疾病的模型体系。更重要的是，通过将差异蛋白与FDA已批准药物关联，研究提出了可直接转化的治疗选择，如针对补体C5的ravulizumab可用于早期干预，抗纤维化药物nintedanib适用于进展期。这些发现不仅为SM损伤提供了精准治疗框架，也为其他化学性肺损伤的研究提供了方法论参考。

该研究的重大意义在于首次在体、系统地揭示了SM肺损伤的蛋白质组动态规律，建立了分子变化与病理阶段的对应关系，并开创性地提出了基于现有药物的时序治疗策略。未来研究需在动物模型中验证这些候选药物的疗效，并探索其在长期并发症防治中的应用价值。