绿色超临界药物加工中雷洛昔芬溶解度与溶剂密度的智能建模研究

　　本研究针对药物纳米化过程中溶解度预测难题，采用机器学习方法优化超临界CO2工艺参数。研究人员通过Grey Wolf Optimization(GWO)算法调优Elastic Net Regression(ENR)、Orthogonal Matching Pursuit(OMP)和Gaussian Process Regression(GPR)模型，成功实现对雷洛昔芬溶解度和CO2密度的高精度预测。GPR模型表现最优（溶解度预测R2=0.97755，密度预测R2=0.98578），为药物超临界加工提供可靠的计算工具，显著提升难溶性药物的制剂开发效率。

　　

在制药工业中，提高难溶性药物的生物利用度始终是制剂开发的重大挑战。雷洛昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂，其水溶性差的特点严重限制了临床应用效果。传统热力学模型虽然能预测药物溶解度，但需要大量实验数据支撑，且建立过程耗时费力。超临界CO₂技术作为绿色加工方法，可通过调节温度和压力改变溶剂密度，从而控制药物颗粒的纳米化过程，但工艺参数的优化依赖复杂的实验试错。

为突破这一瓶颈，Taif大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究，采用机器学习方法构建高精度预测模型。研究人员收集了雷洛昔芬在超临界CO₂中的溶解度数据集，包含温度（313-343K）、压力（100-240bar）、溶解度和CO₂密度四类参数。所有数据点均确保CO₂处于超临界状态（压力＞7.38MPa，温度＞304.1K）。通过GWO算法优化三种机器学习模型（ENR、OMP和GPR）的超参数，系统评估了模型在溶解度与密度预测中的性能。

主要技术方法

研究采用Python 3.8平台构建机器学习模型，使用GWO算法进行超参数优化。ENR模型结合L1和L2正则化处理多重共线性问题；OMP模型通过稀疏表示学习特征选择；GPR模型基于高斯过程实现概率化预测。模型验证采用四类指标：决定系数（R²）、均方根误差（RMSE）、平均绝对相对偏差百分比（AARD%）和残差分析。外部验证包含15种药物数据集，涵盖苏尼替尼马来酸盐、兰索拉唑等不同理化性质的化合物。

溶剂密度预测结果

GPR模型在CO₂密度预测中展现最优性能：

• •
  R²=0.98578，RMSE=26.255，AARD%=4.83286
• •
  密度与压力呈正相关（图3），与温度呈负相关（图4）
• •
  三维响应面（图5）和等高线图（图6）直观显示密度随温压变化的非线性关系
  
  

溶解度分析结果

GPR模型在溶解度预测中显著优于其他模型：

• •
  R²=0.97755，RMSE=0.33221，AARD%=7.08009
• •
  ENR和OMP模型性能相近（R²≈0.89）
• •
  溶解度随压力升高而增加（图8），温度升高同样促进溶解（图9）
• •
  三维溶解度曲面（图10）揭示温压协同效应，等高线图（图11）提供工艺优化窗口
  

讨论与结论

研究表明GPR模型在预测精度上显著超越传统热力学模型（Peng-Robinson状态方程和Mendez-Santiago-Teja半经验模型）。其成功源于：1）高斯过程能捕捉温压与溶解度的非线性关系；2）GWO算法优化超参数提升模型泛化能力；3）概率预测框架提供不确定性量化。外部验证证实模型对15种药物均保持R²>0.91和AARD%<10%，表明该方法的普适性。

该研究为超临界药物加工提供了一种高效的计算智能解决方案，不仅大幅减少实验试错成本，还能通过精准预测指导工艺参数优化。特别是对雷洛昔芬等难溶性药物，该方法为开发高生物利用度纳米制剂提供了关键技术支持，对推进绿色制药技术发展具有重要实践意义。