高尼古丁含量现代口服尼古丁产品（MOND）的评估：通过提供满足感的替代品降低烟草相关危害的潜力

　　本研究针对高尼古丁强度现代口服尼古丁产品（MOND）临床数据缺乏的问题，研究人员开展了一项随机、开放标签、交叉、封闭研究，比较了三种zoneX MOND产品（14mg、16mg、20mg尼古丁/袋）与烟草snus产品（16.6mg）在27名成年使用者中的药代动力学和主观效应。结果显示zoneX#6（20mg）提供了最高的尼古丁水平（Cmax和AUC显著更高），但所有产品在减少使用尼古丁冲动方面效果相似，且zoneX产品在满意度、心理奖励和缓解方面评分更优，所有产品均表现出良好的短期耐受性。该研究支持MOND作为烟草减害（THR）策略中令人满意的无烟替代品，为不愿戒烟的成年吸烟者提供了潜在减害选择。

　　

吸烟是导致严重疾病的主要原因，包括肺癌、心脏病和肺气肿，这主要归因于烟草燃烧过程中产生的烟雾暴露，其中含有约7000种化学物质，许多被归类为有害和潜在有害成分（HPHCs）。然而，其他形式的尼古丁输送方式，如电子烟产品和加热烟草产品等下一代产品（NGPs），在使用过程中不涉及燃烧，因此与烟草烟雾中毒素数量和水平的暴露减少相关。为成年吸烟者提供此类替代品是烟草减害（THR）的基础。

口腔尼古丁输送（OND）不涉及烟草燃烧，因此与卷烟烟雾相关的HPHCs暴露被消除或大幅减少。OND类别包括传统产品（如斯堪的纳维亚snus）和最近的NGP创新——现代口服尼古丁输送（MOND），其中包括无烟草尼古丁袋（TFNPs）。虽然snus含有烟草叶作为基础材料，但MOND通常含有干粉或植物纤维基质以及药用级尼古丁、调味剂、保湿剂和添加剂以确保稳定性。由于不存在或减少了含有烟草特有亚硝胺（TSNAs）等HPHCs的烟草叶，MOND被认为具有进一步的THR潜力。

除了减少吸烟相关毒素暴露外，为了作为可接受的替代品并支持THR策略，产品必须提供令人满意的尼古丁水平和消费者体验。为了最大限度地被成年吸烟者接受，MOND等NGPs提供各种尼古丁强度、口味和形式（如袋尺寸、水分含量），以提供适合个体消费者偏好的替代品。因此，在尼古丁输送和相关用户满意度方面表征这些产品非常重要，以了解这些产品是否可以成为成年吸烟者可接受的THR替代品。

迄今为止的大多数研究都集中在较低尼古丁含量（约1.5-10 mg尼古丁/袋）的MOND的临床效果上，然而，较高尼古丁含量的产品在文献中的表征较少。因此，本研究旨在评估一系列较高强度的MOND产品变体在尼古丁药代动力学、主观效应和短期产品耐受性方面的表现。

这项随机、开放标签、交叉、封闭研究在瑞典进行，比较了三种较高尼古丁强度的MOND产品（zoneX#5 slim（14 mg尼古丁/袋）、zoneX#5（16 mg）和zoneX#6（20 mg））和一种烟草snus产品（Skruf Slim Fresh #5（16.6 mg尼古丁/袋））在27名成年snus或MOND使用者中的尼古丁药代动力学和主观效应。所有产品由Skruf Snus, A.B.（瑞典）制造，是Imperial Brands PLC的全资子公司。

研究的主要目的是比较使用每种产品后的最大观察血浆浓度（C_max）和尼古丁血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）。次要目的是评估其他PK参数（达到C_max的时间（T_max）；0-90分钟AUC（AUC_0-90）；0至无穷大AUC（AUC_0-inf）；最后采样时间点的观察血浆浓度（C_last），终末消除半衰期（T_1/2(z)）），评估产品主观效应，并评估所使用的每种研究产品的安全性和耐受性。

该研究经瑞典伦理审查局（SERA）批准，根据《赫尔辛基宣言》、国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）/良好临床实践（GCP）、欧盟临床试验指令和适用的当地监管要求中概述的伦理原则进行。

主要技术方法：

研究采用随机、开放标签、四周期交叉设计，在单中心临床场所对27名成年习惯性snus或MOND使用者进行。受试者经历4天封闭期，每天随机使用一种测试产品（20分钟受控使用）。通过留置静脉导管在多个时间点（使用前以及使用开始后5、10、15、20、25、30、45、60、90分钟和2、4、6、8小时）采集血样，采用经验证的LC-MS/MS方法分析血浆尼古丁浓度，并使用非房室分析（NCA）计算药代动力学（PK）参数。使用100毫米视觉模拟量表（VAS）评估使用尼古丁的冲动，使用7点Likert产品评估量表（PES）在产品使用开始8小时后评估满意度、心理奖励、厌恶和缓解等主观效应。通过记录不良事件（AE）、临床实验室检查、生命体征和心电图（ECG）监测安全性和耐受性。

尼古丁药代动力学评估

尼古丁药代动力学参数在20分钟受控产品使用期开始后8小时内记录。使用zoneX#6（20 mg）袋导致血液血浆尼古丁水平显著更高（通过比较C_max、AUC和AUC_0-inf评估），与其他三种研究产品相比，后三者彼此之间未表现出显著不同的血液血浆尼古丁谱。zoneX#5 slim（14 mg）产品似乎比zoneX#5 regular（16 mg）产品达到略高的平均C_max，然而，这不是显著效应。

对于T_max，尽管对照产品表现出数值更高的平均值，但使用Kruskal-Wallis检验的非参数分析显示产品之间没有统计学显著差异（H=1.43，p=0.70）。

主观评估

使用100毫米VAS评估受试者使用尼古丁的冲动，锚点为0毫米（无冲动）和100毫米（极度冲动），在每个研究产品使用前和之后最多8小时，在详细说明的时间点进行评估。对于所有四种研究产品，与基线（使用前）相比，使用尼古丁冲动的最大减少（E_max）在使用后15分钟记录。对E_max值进行统计比较时，没有一种产品引起彼此显著不同的结果，与zoneX#6（20 mg）产品实现的较高尼古丁输送形成对比。对于AUC，观察到的唯一显著差异是在zoneX#5 Slim（14 mg）和Skruf snus产品之间。

为了评估使用尼古丁的冲动是否随时间在产品条件间一致变化，我们使用线性混合效应模型进行了重复测量分析。分析揭示了时间点的显著主效应（p<0.001），表明使用尼古丁的冲动随时间变化。然而，时间点和产品之间的交互作用没有统计学显著性（所有p>0.47），表明没有产品条件相对于其他条件随时间表现出持续更大的冲动减少。这些发现表明，虽然使用尼古丁的冲动通常随时间减少，但减少的模式在产品条件之间没有显著差异。

使用七点Likert量表评估受试者在四个子类别（满意度、心理奖励、厌恶和缓解）中对问题的反应，在四种研究产品的20分钟受控使用期开始8小时后。在PES子类别“满意度”中，zoneX#5 slim产品的平均得分最高，显著高于Skruf产品。zoneX产品的平均得分在4.24至4.76之间，而Skruf Slim Fresh #5的平均得分为4.02。对于“心理奖励”子类别，zoneX产品的平均得分在4.17至4.41之间，而Skruf参考产品的平均得分为3.90。zoneX#6的平均得分显著高于Skruf产品，而其他两种zoneX产品与Skruf产品或彼此之间没有显著差异。对于“厌恶”子类别，zoneX#6表现出显著高于Skruf的得分，尽管总体而言，所有四种研究产品的厌恶得分低于其他端点。zoneX产品的厌恶子类别平均得分在2.25至2.66之间，而Skruf产品的平均得分为1.86。在子类别“缓解”中，zoneX产品的平均得分在4.72至4.90之间，Skruf参考产品的平均得分为4.53。所有三种zoneX产品表现出显著高于Skruf产品的得分。

研究产品的短期耐受性

在研究期间，直至随访（访视3）结束，监测了不良效应和临床耐受性终点。总共，完成研究的27名受试者中有10名报告了24起AE。所有观察到的AE强度为轻度至中度，大多数评估为不太可能由于使用研究产品所致。三起AE（头痛和胀气（x2事件））被评估为至少可能与使用研究产品有关，最常报告的AE是头痛，发生在五名受试者的六次场合。其中五起事件评估为轻度强度，其余事件评估为中度。在四种研究产品之间，关于报告的AE类型、频率、强度或因果关系没有相关差异。本研究中没有观察到死亡、严重AE（SAE）或因AE导致的退出。

此外，从基线（即每次研究产品使用前）到使用后8小时，平均收缩压、舒张压或脉搏率总体而言，对于任何使用的研