综述：难治性精神分裂症的非氯氮平干预措施：一项系统性综述与荟萃分析

　　本综述系统评估了非氯氮平干预措施在难治性精神分裂症（TRS）中的应用，涵盖药物增效（如甘氨酸调节位点激动剂、抗抑郁药）、非侵入性刺激（NIS）及心理治疗。结果显示部分干预措施（如GMS激动剂）在改善阳性、阴性及总体症状（PANSS评分）中展现出中等效应（Hedges' g -0.56至-1.18），但证据质量普遍较低（GRADE评级Low/Very Low），且无任何干预达到可常规替代氯氮平（clozapine）的证据标准。亟需高质量临床试验以确立可靠替代方案。

　　

背景与假设

氯氮平（clozapine）是目前唯一获得许可用于难治性精神分裂症（Treatment-Resistant Schizophrenia, TRS）的药物疗法。然而，由于其对部分患者存在副作用负担及监测要求，或存在禁忌症，临床中常需寻求替代方案。本研究通过系统性综述与荟萃分析，评估了非氯氮平干预措施在TRS患者中对阳性、阴性及总体症状的疗效，旨在为氯氮平不可行时的临床决策提供依据。

研究设计

研究遵循PRISMA指南，检索了PsycINFO、PubMed和EMBASE等数据库截至2023年7月的文献，使用Cochrane偏倚风险评估工具（v2）评价研究质量，并采用随机效应模型计算效应量（Hedges' g）。最终纳入78项研究，其中68项（共3241名患者）参与荟萃分析。

结果

系统性搜索结果

通过PRISMA流程筛选，最终纳入78项研究，其中68项用于荟萃分析。研究涵盖 pharmacological干预、非侵入性刺激（Non-Invasive Stimulation, NIS）及心理治疗等多种策略。

高剂量抗精神病药物

7项研究（467名参与者）显示，高剂量抗精神病药物（超过英国国家处方集推荐剂量）未对阳性（g=-0.03）、阴性（g=-0.02）或总体症状（g=0.02）产生显著改善，证据质量低至非常低。

甘氨酸调节位点（GMS）激动剂

9项研究（187名参与者）评估了靶向NMDA受体甘氨酸调节位点的药物，包括甘氨酸（glycine）、d-丝氨酸（d-serine）和d-环丝氨酸（d-cycloserine）。结果显示，GMS激动剂对阳性症状（g=-0.56）、阴性症状（g=-1.18）和总体症状（g=-1.17）均有显著改善，效应量较大。亚组分析表明，全激动剂（甘氨酸和d-丝氨酸）对所有症状域均有效，而部分激动剂（d-环丝氨酸）无效。证据质量评级为低至非常低。

非侵入性刺激（NIS）

26项研究（893名参与者）探讨了重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等NIS技术。结果显示，NIS对阳性症状有中度益处（g=-0.42），证据质量低。存在发表偏倚。

心理治疗

10项研究（565名参与者）表明，心理治疗（如认知行为疗法）对阳性症状有中度改善（g=-0.56），证据质量低。

抗抑郁药增效

3项研究（187名参与者）显示，抗抑郁药增效治疗可改善阴性症状（g=-0.74）和总体症状（g=-0.69），证据质量非常低至低。

结论

尽管部分非氯氮平干预措施（如GMS激动剂、NIS和心理治疗）在小型研究中显示出对TRS症状的益处，但无一达到可常规推荐作为氯氮平替代方案的证据阈值。所有干预措施的证据质量均较低，且存在样本量小、异质性高和发表偏倚等问题。未来需开展高质量临床试验以明确这些干预措施的疗效和安全性。

本研究强调，在氯氮平不可行时，临床医生应谨慎选择替代方案，并优先考虑参与临床试验或个体化治疗策略。同时，进一步探索TRS的神经生物学机制和氯氮平的独特药理特性，将有助于开发更有效的治疗手段。