综述：从偶然到策略——分子胶降解剂在癌症治疗中的应用

　　这篇综述系统阐述了分子胶降解剂（MGDs）从偶然发现到理性设计的演进历程，重点探讨了其通过诱导接近（induced proximity）机制实现靶向蛋白降解（TPD）的治疗策略。文章详细分析了免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）和Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）等降解剂的作用机制，及其在治疗多发性骨髓瘤、5q-骨髓增生异常综合征（5q-MDS）等血液恶性肿瘤中的应用价值，为攻克传统"不可成药"靶点提供了新范式。

　　

分子胶降解剂的发现之旅

靶向蛋白降解领域正经历着从偶然发现到理性设计的革命性转变。传统药物主要采用占据驱动（occupancy-based）的抑制策略，但人类细胞中约85%的疾病相关蛋白因缺乏明确疏水口袋或功能界面而被视为"不可成药"靶点。分子胶降解剂——一种能够诱导靶蛋白与E3泛素连接酶形成新型相互作用的小分子——为解决这一难题提供了全新方案。

降解剂的分子蓝图

靶向蛋白降解策略主要包括单价和双价降解剂。双价降解剂如PROTACs通过连接子将靶蛋白配体与E3连接酶配体相连，像分子桥一样强制二者接近。而单价降解剂则分为分子胶降解剂和直接降解剂：前者通过重构蛋白表面增强其与E3连接酶的亲和力，后者则通过结合靶蛋白暴露降解敏感区域。

自然界的灵感馈赠

分子胶的概念最早源于天然产物。20世纪90年代，环孢菌素A（CsA）、FK506和雷帕霉素等免疫抑制剂被发现能够重塑免疫亲和素蛋白表面，招募新的相互作用蛋白形成三元复合物。植物激素生长素（auxin）则是首个被发现的天然分子胶降解剂，它能稳定E3连接酶TIR1与其底物的相互作用。

沙利度胺的华丽蜕变

沙利度胺的研发历程堪称药物重定位的典范。这个曾因致畸性被撤市的药物，后来被发现具有显著的抗血管生成和抗炎特性，并在多发性骨髓瘤治疗中展现出惊人效果。其衍生物来那度胺和泊马度胺——统称为免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）——已成为血液恶性肿瘤治疗的基石药物。

CRBN：分子胶的作用舞台

突破性研究发现沙利度胺的作用靶点是Cereblon（CRBN），它是CRL4^CRBN E3连接酶复合物的底物受体组分。IMiDs通过其戊二酰亚胺结构域与CRBN结合，同时暴露的酞酰亚胺结构域重塑CRBN的底物界面，使其能够识别含有G-loop降解子的新底物（neo-substrates），如转录因子IKZF1和IKZF3。

CRBN的多样化潜能

不同IMiDs对CRBN新底物表现出各异的选择性。来那度胺对CK1α的降解活性显著高于其他IMiDs，这种特异性差异启发了理性药物设计。新一代Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）通过结构优化，实现了对特定新底物的高效选择性降解。

意外发现的降解剂

除了IMiDs，其他分子胶降解剂的发现同样充满偶然性。芳基磺酰胺类药物如indisulam被发现能降解剪接因子RBM39，其通过稳定RBM39与E3连接酶DCAF15的天然相互作用发挥作用。氟维司群则作为选择性雌激素受体降解剂（SERD），通过诱导ERα构象变化使其更易被降解机制识别。

理性设计的新时代

随着对分子胶机制理解的深入，研究正从偶然发现转向理性设计。DNA编码文库（DELs）、基于CRISPR-Cas9的功能基因组学筛选等高效平台加速了新降解剂的发现。蛋白质微阵列等技术更实现了靶点无关的分子胶筛选。

攻克"不可成药"靶点的临床实践

转录因子靶向治疗

IKZF1/IKZF3降解剂在多发性骨髓瘤治疗中取得显著成功。来那度胺通过降解这些转录因子，一方面抑制IRF4/c-Myc致癌信号通路，另一方面解除T细胞中炎症因子表达的抑制，增强抗肿瘤免疫应答。来那度胺联合地塞米松已成为新诊断多发性骨髓瘤的一线治疗方案。

翻译机制干预

GSPT1作为翻译终止因子，是典型的"不可成药"靶点。CELMoD化合物CC-885能高效降解GSPT1，破坏翻译终止过程，导致终止密码子通读和广泛蛋白表达异常。这种作用在依赖高精度翻译机制的癌细胞中产生合成致死效应。

激酶选择性降解

CK1α降解剂为5q-MDS提供了精准治疗策略。5q缺失导致CK1α单倍体不足，来那度胺进一步降解剩余CK1α模拟双等位基因缺失，通过稳定p53触发癌细胞凋亡。针对不同激酶的降解剂开发正为克服激酶抑制剂耐药性提供新解决方案。

未来展望：降解剂的泛癌治疗潜力

分子胶降解剂正重新定义"不可成药"的概念。CRBN由于其广泛的组织表达和结构可塑性，有潜力成为泛癌治疗的"主效应器"。GSPT1和RBM39降解剂在多种恶性肿瘤中显示出广阔应用前景，而CK1α降解剂则可能为p53野生型癌症提供新的治疗机会。

联合治疗策略将进一步拓展降解剂的应用价值。IKZF2降解剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用，有望通过解除T细胞衰竭和免疫检查点抑制的双重机制增强抗肿瘤免疫。超越肿瘤学领域，分子胶降解剂在镰状细胞病等非肿瘤疾病中也展现出治疗潜力。

随着对泛素-蛋白酶体系统认识的深入，新的E3连接效应器的发现将推动更选择性分子胶的开发。未来可能建立个性化的降解剂开发管道，实现任何靶蛋白与合适E3连接酶的精准配对，最终扩展可成药蛋白质组范围，重塑疾病治疗格局。