荷兰镰状细胞病复发性血管闭塞危象与输血依赖型β地中海贫血患者的临床负担及医疗资源利用研究

　　本刊推荐：本研究利用荷兰PHARMO数据库网络，首次系统描绘了镰状细胞病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）及输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者的临床负担与医疗资源利用（HCRU）全景。研究揭示两类患者均承受着高频率的急性/慢性并发症与显著的HCRU负担，且疾病严重程度（VOCs频率/输血量）与年龄增长正相关，为优化治疗策略与资源配置提供了关键循证依据。

　　

引言

镰状细胞病（SCD）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是表达异常镰状血红蛋白，导致多种急性和慢性并发症。据估计，在拥有1700万人口的荷兰，其患病率约为1500-2000人。血管闭塞危象（VOCs）是SCD患者的一个标志性临床经历，它会导致使人衰弱的疼痛，通常需要急诊就诊或住院治疗，并与死亡率增加相关。VOCs还对患者的生活质量，包括工作和活动能力，产生深远的负面影响。慢性溶血性贫血和血管闭塞引起的反复组织缺血导致进行性器官损伤， substantially 降低预期寿命。

β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，其特征是慢性溶血性贫血，其最严重的形式——输血依赖型β-地中海贫血（TDT）——需要定期和频繁的终身红细胞输注（RBCTs）才能生存。荷兰β-地中海贫血的患病率估计约为350名患者。TDT给患者及其护理人员带来沉重负担，并导致高比率的医疗资源利用（HCRU）和临床并发症。TDT的并发症包括铁过载、终末器官损伤和感染风险增加，所有这些都导致发病率和过早死亡。临床严重程度各不相同，一部分β-地中海贫血患者会变得依赖输血。

在美国和欧洲进行的多项研究报告称，患有SCD和复发性VOCs的患者以及TDT患者会经历大量的临床并发症和高比率的HCRU。根据一项利用美国支付方数据库的研究，SCD和复发性VOCs患者最常见的并发症是急性感染（78.8%）、慢性肺病（48.3%）、心理健康并发症（38.2%）和心血管并发症（36.0%）。同一研究报告，SCD和复发性VOCs患者每年每人（PPPY）有5.0次急诊就诊和2.7次住院。另一项在荷兰针对儿科SCD患者（0-16岁）的研究中，SCD相关并发症包括需住院的VOCs（33.1%）、急性溶血危象（8.3%）、再生障碍性危象（4.4%）、急性胸综合征（4.1%）和严重感染（2.4%）。在法国利用国家医疗数据库进行的一项针对TDT患者的研究报告了临床并发症：内分泌（26.0%）、肝胆（22.7%）和心肺并发症（18.7%）；这些患者平均每年每人有14.8次住院（主要由于频繁的RBCTs）和16.9次门诊处方。

荷兰SCD伴VOCs患者以及TDT患者的HCRU和疾病并发症仍未得到充分探索。本研究旨在利用PHARMO数据网络，增进对荷兰SCD伴复发性VOCs患者和TDT患者的临床负担和HCRU的理解。

方法

研究设计与数据源

这项纵向、回顾性队列研究利用来自PHARMO数据网络的医疗数据来识别荷兰的SCD伴复发性VOCs患者或TDT患者。PHARMO数据网络是一个基于人群的数据源网络，它结合了来自不同初级和二级医疗环境的匿名电子医疗数据。数据源，包括来自全科医生、住院和门诊药房、临床实验室、医院、荷兰癌症登记处、病理登记处和围产期登记处的数据，通过验证的算法在患者层面进行链接。PHARMO数据网络覆盖了荷兰1700万居民中的超过1000万人，平均覆盖时长为12年。研究利用了从2013年1月1日至2021年12月31日的数据，包括一个6年的患者选择期（从2014年1月1日至2020年12月31日），并要求在研究纳入前后至少有1年的数据可用性。

研究人群

SCD和复发性VOCs

纳入标准为：在2014年1月1日至2020年12月31日（选择期）期间有≥1次基于医院的SCD诊断；在选择期内，有≥2年连续每年出现≥2次VOCs（定义为SCD伴有危象、急性脾隔离、阴茎异常勃起或急性胸综合征），且需要医院急诊就诊、住院或门诊就诊；并且在索引日期前后有≥12个月的可用数据。SCD和复发性VOCs患者的索引日期定义为连续第二年第二次VOC发生的日期。

排除标准为：在基线期、索引期或随访期内有造血干细胞移植（HSCT）、遗传性胎儿血红蛋白持续存在（HPFH）、镰状细胞特征诊断或α-地中海贫血证据的患者。患者队列从索引日期开始随访，直至最早发生失访、研究期结束（2021年12月31日）或死亡。

TDT

纳入标准为：在2014年1月1日至2020年12月31日（选择期）期间有基于医院的TDT诊断；在选择期内任何连续一年中接受≥8次红细胞输注（RBCTs）；并且在索引日期（任何连续12个月内第八次RBCT首次出现的日期）前后有≥12个月的可用数据。

排除标准为：在基线期、索引期或随访期内有HPFH、α-地中海贫血、SCD或HSCT的患者。患者队列从索引日期开始随访，直至最早发生失访、研究期结束（2021年12月31日）或死亡。

研究结局

对SCD伴复发性VOCs患者或TDT患者的人口统计学特征、临床并发症和HCRU进行了描述性分析。根据国家数据保护要求，所有计数<5患者的值均被抑制。使用索引日期评估人口统计学特征，包括性别、年龄和社会经济地位。临床并发症基于PHARMO数据网络中使用相关的国际疾病分类第九版临床修订（ICD-9-CM）和第十版（ICD-10）代码识别的住院和门诊就诊。HCRU率在随访期内以PPPY计算。

统计分析

进行描述性分析以描述SCD伴复发性VOCs患者或TDT患者的人口统计学、临床并发症和HCRU。分类变量以每个类别中的患者数量和百分比表示。连续变量用均值（M）和标准差（SD）进行汇总。

急性并发症的患病率代表了在随访期内发生≥1次特定并发症的患者数量和比例。SCD管理的急性并发症和输血率（PPPY）在随访期内计算。慢性并发症的患病率代表了在基线期和随访期内发生≥1次每种并发症的患者数量和比例。慢性并发症率（每100人年事件数）代表了在基线期和随访期内有≥1次并发症的患者数量。其计算方式为：索引日期时有慢性并发症的独特患者数与随访期内有慢性并发症的独特患者数之和，除以队列中的患者总数，并以计数和百分比表示。

HCRU率在随访期内计算，并报告为PPPY，以及所有患者中使用相关资源的患者比例。

亚组分析

根据索引日期时的患者年龄，对临床并发症和HCRU进行了亚组分析，重点关注儿科、青少年/年轻成人、老年人和所有青少年/成人（0-11岁、12-35岁、≥36岁和≥12岁）两个患者群体。根据SCD患者随访期内VOCs数量（<2和≥2）PPPY，以及TDT患者随访期内RBCTs数量（<8和≥8）PPPY，对临床并发症和HCRU进行了亚组分析。

伦理

本研究依据机构或国家研究委员会的伦理标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的伦理标准进行。

本研究由一个独立的隐私和治理委员会监督，依据适用的荷兰和欧洲法规法律和监管要求进行，包括医疗治疗合同法（WGBO），并遵守GDPR数据保护条例。

荷兰乌得勒支STIZON机构审查委员会批准了本研究。

结果

人口统计学

在PHARMO数据网络中共识别出383名SCD伴复发性VOCs患者和54名TDT患者。在SCD伴复发性VOCs患者中，索引时的平均年龄为26.9（SD: 14.4）岁，年龄范围为1.0-72.0岁，53.3%为女性，平均随访时间为3.1（SD: 1.6）年。

在TDT患者中，索引时的平均年龄为17.7（SD: 15.2）岁，年龄范围为0.0-62.0岁，42.6%为女性，平均随访时间为3.3（SD: 1.4）年。

临床并发症

SCD伴复发性VOCs患者在随访期间平均经历7.0（SD: 6.9）次VOCs PPPY。随访期间最常见的急性并发症是急性胸综合征（34.9%）、感染（8.1%）、高凝状态（3.9%）、急性肾功能衰竭（3.1%）和脑血管意外（3.1%）。最常见的慢性并发症是骨和关节并发症（12.0%）、心肺并发症（11.5%）和肝胆并发症（11.5%）。在VOCs次数较多和年龄较大的患者中，急慢性并发症的发生率在随访期内更高。年龄≥12岁患者的VOCs发生率（7.5 PPPY）高于<12岁患者（4.7 PPPY）。

TDT患者在随访期间平均接受13.0（SD: 12.4）次RBCTs PPPY。随访期间最常见的急性并发症是感染（5.6%）。最常见的慢性并发症是输血引起的铁过载（33.3%）、内分泌并发症（11.1%）、心肺并发症（18.5%）、肝脏并发症（7.4%）和骨质疏松（7.4%）。心力衰竭（13.0%）和心律失常（7.4%）、甲状腺功能减退（3.7%）和肝炎（5.6%）是最常见的慢性并发症。随着年龄增长，大多数慢性并发症的患病率升高，特别是心肺并发症（12-35岁每100人3.0例 vs ≥36岁每100人5.7例）和输血引起的铁过载（12-35岁每100人1.2例 vs ≥36岁每100人1.8例）。随访期内年RBCTs≥8的患者比年RBCTs<8的患者有更高的慢性并发症和输血引起的铁过载发生率。

HCRU

在SCD伴复发性VOCs患者的随访期内，93.2%的患者有门诊专科就诊，平均7.0 PPPY（SD: 5.9）。大多数SCD患者（80.2%）有住院经历，平均2.5 PPPY（SD: 3.4）。住院总天数平均为13.9天PPPY（SD: 20.3）。总计42.6%的SCD患者经历过住院时间<1天的住院，平均1.0 PPPY（SD: 2.2），而75.2%的患者有过住院时间≥1天的住院，平均1.9 PPPY（SD: 2.4）。年龄增长与更高的门诊就诊率、住院率和住院天数相关。年龄≥12岁患者的总住院天数（14.9天）高于<12岁患者（8.9天）。较高的年VOCs（≥2次）与更高的HCRU率相关，包括门诊就诊、住院和住院天数。

对于TDT患者，随访期内94.4%的患者有门诊专科就诊，平均8.4 PPPY（SD: 7.2）。所有TDT患者（n=54 [100%])都有住院经历，平均11.3 PPPY（SD: 11.3）。住院总天数平均为15.1天PPPY（SD: 12.6）。几乎所有TDT患者（98.1%）都有过住院时间<1天的住院，平均10.8 PPPY（SD: 11.3）；大多数住院时间<1天的住院与输血相关（平均7.4次，SD: 6.2）。总计62.9%的患者有过住院时间≥1天的住院，平均0.5 PPPY（SD: 0.6）。年龄增长观察到更高的住院率，总住院天数在≥36岁年龄组中最高。门诊专科就诊在12-35岁患者中最高。

讨论

在这项利用荷兰PHARMO数据网络进行的回顾性队列研究中，SCD伴复发性VOCs患者和TDT患者表现出高比率的HCRU以及频繁的急性和慢性临床并发症。老年患者以及VOCs（SCD）或RBCTs（TDT）次数较多的患者显示出更严重的疾病和更高的HCRU证据。

荷兰的SCD伴复发性VOCs患者在研究期间经历了高发生率的临床并发症，并且并发症的患病率随着年龄增长而增加。这些发现与之前在美国和欧洲进行的研究一致，那些研究中SCD伴复发性VOCs患者有大量的临床并发症。当前研究和先前报告中观察到的并发症患病率随年龄增长而增加，与SCD的进行性性质一致。随着患者年龄增长，复发性VOCs、慢性溶血性贫血、内皮功能障碍和慢性炎症的持续累积效应导致多器官损伤，进一步影响临床负担并降低预期寿命。

荷兰的TDT患者承受着相当高的慢性并发症负担，其发生率随年龄增长而增加。尽管TDT患者的急性并发症频率相对较低，但12.9%的患者在研究期间发生过感染， primarily 细菌感染（11.1%）。本研究中观察到的慢性并发症患病率与一项分析英国国家卫生服务医院事件统计数据的分析结果一致，该分析发现内分泌 disorders（40%）、骨质疏松（40%）和心脏病（18%）是TDT患者中最常观察到的合并症，这可归因于频繁RBCTs导致的铁过载的毒性作用。

本研究中观察到的SCD伴复发性VOCs患者的高HCRU率与其他发达国家进行的研究结果一致。例如，一项在英格兰分析SCD伴复发性VOCs患者HCRU的研究发现，患者（分别为9.60 PPPY和7.59 PPPY）的门诊就诊和住院率高于普通人群对照（按索引日期年龄[±5岁]、性别、其医疗保健提供者（HCP）执业的地理区域和种族进行匹配）（分别为1.78 PPPY和0.32 PPPY）。尽管荷兰的SCD和复发性VOCs患者的HCRU率很高，但与英格兰患者进行的研究相比，门诊就诊次数略低（7.0 PPPY vs 9.6 PPPY），住院次数也较低（2.5 PPPY vs 7.59 PPPY）。这可能是由于方法学差异（例如，处理导致住院的意外和急诊就诊数据的方式）或其他可能影响HCRU的差异，例如未考虑的疾病严重程度或对羟基脲治疗的依从性。

值得注意的是，随访期内VOCs≥2次的患者的住院发生率大约是VOCs<2次患者的三倍（分别为3.1 PPPY vs 0.8 PPPY）。总体而言，HCRU的发生率与年化VOCs次数呈正相关，表明以VOCs频率表示的疾病严重程度增加，急慢性并发症更多，因此医疗保健利用率更高，这一发现与先前发表的观察结果一致。

本研究的结果还表明，TDT患者在门诊和住院方面的高HCRU与其他发达国家进行的研究结果一致。一项在英格兰进行的研究发现，TDT患者经历了16.69次门诊就诊PPPY，而普通人群对照（按索引日期年龄[±5岁]、性别、其HCP执业的地理区域和种族进行匹配）为1.31 PPPY；住院次数为17.41次PPPY，而匹配对照组为0.24 PPPY。在本研究中，没有提供这些就诊性质的详细信息，但荷兰TDT患者的高住院总次数主要是由住院时间<1天的住院驱动的，其中大多数与RBCT需求相关。更高的RBCT频率与更多的门诊就诊相关，并且随访期内RBCTs≥8的患者经历的住院次数是RBCTs<8患者的三倍。虽然这种增加主要是由可能接受定期输血的患者住院驱动的，但非输血相关住院次数在输血更频繁的患者中也显著增加（1.6倍）。这些亚组发现与英国一项TDT研究一致，该研究中RBCTs≥8的患者住院次数是RBCTs<8患者的1.5倍。在法国，平均住院率PPPY也随着RBCT次数的增加而增加。接受>16次RBCTs的患者住院次数是那些接受<8次RBCTs患者的三倍多（<8: 6.5次; 8–16: 13.3次; >16: 21.3次）。

这些较高的住院率很可能与该患者群体较高的输血负担有关，这可能导致更频繁的与心肌病、内分泌病、感染、骨质疏松相关并发症和急性输血相关并发症。

局限性

本研究使用的数据集基于行政医疗记录。因此，测量误差以及诊断和程序代码可能的不准确性可能会限制对临床管理的SCD伴复发性VOCs患者或TDT患者的正确识别。PHARMO数据网络在年龄和性别上具有代表性，但我们不知道它是否对本研究中的疾病具有代表性。然而，鉴于数据中包含了荷兰人口的很大一部分，结果的可推广性可能受到的影响很小。根据定义，研究患者仅限于有医院互动的患者，这推测是更严重的伴有复发性VOCs的SCD人群和输血依赖的β-地中海贫血患者。由于纳入标准要求索引日期后至少有12个月的数据可用性，未连续注册至少12个月的患者被排除，可能导致临床并发症和HCRU的低估。同样，SCD儿科亚组0-11岁（n=47）的小样本量可能限制从该人群观察到的数据中得出结论的能力。

由于拥有门诊药房数据的患者数量非常有限，并且缺乏关于SCD或TDT患者仅在住院期间给药或由医院药房配发的药物（如羟基脲、去铁胺和罗特西普）的数据，因此未分析治疗使用情况。没有TDT患者的血红蛋白数据来评估血红蛋白维持情况。因此，尚不清楚Hb浓度和治疗利用对研究结果的影响。

使用住院和门诊就诊来确定并发症，这可能导致HCRU的低估，特别是对于需要全科医生就诊的事件。由于患者队列的随访时间长度可变，应谨慎解释以随访期内患者比例呈现的结果。最后，分析中未包括对照组，限制了对SCD伴复发性VOCs患者和TDT患者与健康人群之间观察到的临床并发症和HCRU增加的评估。

结论

SCD伴复发性VOCs患者和TDT患者经历高比率的HCRU和大量的临床并发症。与高HCRU和并发症相关的重要因素是患者的年龄和疾病严重程度，后者以SCD患者的VOCs频率和TDT患者的输血负担为代表。未来有可能消除VOCs和输血需求的治疗方法，不仅可以显著降低这些患者的HCRU，还可以限制慢性器官损伤的进展，从而改善生活质量并提高预期寿命。