综述：纳米技术用于肿瘤铁死亡

　　本综述系统阐述了纳米药物递送系统（NDDSs）在增强肿瘤铁死亡（ferroptosis）治疗中的前沿进展。文章重点探讨了NDDSs如何通过靶向多重分子通路（如调控铁离子代谢、耗竭谷胱甘肽（GSH）、调节电子传递等）、调控细胞器功能（如靶向线粒体、溶酶体、细胞膜等）以及改善系统递送效率（如吸入、口服、局部给药等策略）来协同诱导铁死亡，为克服传统癌症治疗的临床瓶颈提供了创新性纳米解决方案。

　　

NDDSs通过多重分子通路介导的增强铁死亡

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化（LPO）为特征的调节性细胞死亡形式，其分子机制复杂，为靶向干预提供了多个切入点。纳米药物递送系统（NDDSs）作为功能性纳米载体，可通过共递送多种诱导剂，精准调控细胞内分子反应，如调节反应物剂量、控制电子传递、调整反应条件等，从而显著增强铁死亡的治疗效果。

反应物剂量的调控

铁死亡的发生涉及多种化学反应，其中铁离子通过芬顿（Fenton）反应产生活性氧（ROS）驱动LPO是关键环节。增加细胞内铁离子积累是诱导铁死亡的有效策略。例如，通过劫持血液中的转铁蛋白（Tf），构建T10修饰的硫辛酸囊泡（T10@cLAV），可特异性将Tf递送至肿瘤细胞，增加细胞内Fe²⁺水平，同时其降解产物二氢硫辛酸进一步促进Fe³⁺还原为Fe²⁺，放大铁死亡效应。此外，上调转铁蛋白受体1（TfR1）表达、直接递送外源铁离子、促进铁蛋白（ferritin）降解（如通过铁蛋白靶向肽HKN15修饰的Ce6 nanocomplex）或抑制铁输出蛋白 ferroportin 1（FPN1）等策略，均可有效提升细胞内铁水平，催化Fenton反应，促进ROS生成和LPO积累。

谷胱甘肽（GSH）作为细胞内主要抗氧化剂，其耗竭是触发铁死亡的另一核心途径。NDDSs可通过多种机制耗竭GSH：抑制胱氨酸摄取（如通过抑制SLC3A2）、直接消耗Cys（如PVP-CuO NPs氧化Cys）、抑制关键合成酶（如谷氨酰胺酶GLS抑制剂CB-839、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶γ-GCS抑制剂L-BSO）或直接氧化GSH（如Cu²⁺、Ir⁴⁺）。这些策略破坏了GPX4依赖的抗氧化防御系统，导致LPO积累和铁死亡。

电子传递的调控

电子传递是铁死亡过程中ROS形成和脂质自由基扩散的核心。NDDSs可通过多种方式调控电子传递，精确控制细胞内ROS平衡。压电效应驱动的电子传递：在超声（US）刺激下，压电纳米材料（如T-BTO/MoS₂@CA NSs、S-GDY NSs）产生电场和表面电荷，驱动电子转移，触发氧化还原反应，高效产生ROS，诱导LPO，同时耗竭GSH并抑制GPX4活性。价态转换的加速：调控金属离子（如Fe、Cu、Ir）的价态转换循环（如Fe³⁺/Fe²⁺、Cu⁺/Cu²⁺、Ir⁴⁺/Ir³⁺）可显著增强氧化还原反应效率，促进·OH生成，放大铁死亡效应。NADPH动态调节：NADPH作为细胞内主要还原力，其水平直接影响抗氧化能力。NDDSs可通过抑制磷酸戊糖途径（PPP）或直接消耗NADPH（如Pt-MIL-101(Fe)模拟NOX活性），降低NADPH水平，削弱抗氧化防御，促进铁死亡。

反应条件的调整

铁死亡的启动高度依赖于微环境条件。升高温度：光热疗法（PTT）产生的热效应可加速Fenton反应，促进ROS生成，同时减少热休克蛋白（HSP70）表达，缓解热抵抗，增强铁死亡疗效（如Fe-based MQNs、DiR/Fc纳米系统）。降低pH：肿瘤微环境（TME）的酸性条件（pH ~6.5）可增强Fenton反应，促进铁溶解度和生物利用度，并损伤铁蛋白笼，促进铁离子释放（如M@P纳米平台释放质子）。释放H₂S：H₂S的释放可增加H₂O₂水平和酸性，加速Fenton和类Fenton反应，增强铁死亡（如AuNP@FeS、DSF@HMCIS-PEG-FA）。

与其他生化反应的协同分子相互作用

铁死亡与铜死亡（cuproptosis）和动态疗法（如光动力疗法PDT、声动力疗法SDT）存在显著交叉和协同作用。铁死亡与铜死亡的组合：铜离子可耗竭GSH，削弱抗氧化防御，促进铁死亡。NDDSs可协同诱导两种死亡方式（如ZnO₂@Cu/ZIF-8-Tf释放Cu²⁺/Fe³⁺，耗竭GSH，生成ROS；CuP/Er纳米粒子；DOX@Fe/CuTH HaMOF）。铁死亡与动态治疗策略的组合：PDT/SDT产生的ROS可诱导LPO，促进铁死亡；同时铁死亡产生的ROS进一步破坏细胞抗氧化平衡，增加细胞对氧化损伤的敏感性（如Fe³⁺-based金属-酚醛制剂、Ce6@Cu NPs、RSL3/Ppa纳米粒子、Aza-BDY NPs）。

NDDSs通过细胞器靶向介导的增强铁死亡

多种细胞器参与细胞铁死亡的调控。NDDSs可通过靶向这些细胞器，调节氧化应激信号，放大铁死亡癌症治疗。

线粒体

线粒体功能障碍是铁死亡的典型特征。NDDSs可靶向线粒体，破坏电子传递链（ETC），抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）-辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）系统，减少ubiquinol（CoQH₂）产生，削弱线粒体防御，导致线粒体和细胞质中脂质过氧化物积累，加速铁死亡（如TPP修饰的AFCT、ATO/SRF@BSA、QA-SS-TPP prodrug）。

溶酶体

作为细胞内铁的主要储存库，溶酶体功能障碍可导致铁释放至胞质，触发Fenton反应，显著增强ROS和LPO生成。NDDSs可诱导溶酶体膜破坏（如T7-MNT在旋转磁场下产生扭矩物理损伤膜）、增加溶酶体积累（如COFFePc NSs在酸性环境中展示多酶模拟活性）或促进溶酶体铁释放（如Ir(III) complex Ir1），从而放大铁死亡信号。

细胞膜

细胞膜脂质组成（特别是多不饱和脂肪酸PUFAs含量）决定其对铁死亡的敏感性。NDDSs可通过调节膜组成诱导铁死亡：抑制脂肪酸合酶（FASN）减少饱和脂肪酸（SFAs）合成，促进PUFAs积累（如RSL3/orlistat nanodrug）；直接递送不饱和脂质或脂肪酸（如AA）；消耗胆固醇破坏脂筏完整性，下调GPX4和FSP1表达（如Fe-MOF/CP NPs）。

脂滴（LDs）

作为脂肪酸库，脂滴的过度脂解或脂噬可释放大量游离脂肪酸，为LPO提供底物。NDDSs可抑制脂滴生物合成（如TCPP@Hf-TK-PEG-PAMAM-FA@siHIF-1α调控HIF-1α-FABP3/7信号通路）或破坏HIF-1α/脂滴轴（如FeSHS功能化BQR和YC-1），增加细胞PUFA水平，增强铁死亡诱导。

细胞核

细胞核通过调控铁死亡相关基因表达（如FTH1、FTL、SLC40A1、HAMP、SLC7A11、GPX4）参与铁死亡调节。NDDSs可介导基因治疗，沉默抗氧化系统（如TO@Mp递送pCRISPR编辑器下调GPX4）或上调铁死亡驱动基因（如saALOX15-3-loaded biomimetic NPs上调ALOX15），增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。

多细胞器靶向

同时靶向多个细胞器（尤其是线粒体、溶酶体和内质网ER）可放大铁死亡效应。NDDSs可协调细胞器间相互作用（如HBMn-FA共递送Mn²⁺、hemin、BSO，触发线粒体损伤、溶酶体铁释放和STING通路激活；EMPP-LOV NPs靶向ER诱导ER应激；LSA NPs调控线粒体-ER接触MERCs导致Ca²⁺内流），重塑细胞内氧化环境，实现选择性抗肿瘤活性。

NDDSs通过系统改善介导的增强铁死亡

NDDSs利用其固有特性实现特定的时空分布，克服体内物理屏障，提高铁死亡诱导剂的递送效率，同时减少对正常组织的脱靶毒性。

给药途径

不同的给药途径（吸入、口服、局部、静脉）决定了NPs的体内分布和治疗效果。吸入给药：直接递送药物至肺部，显著增强肺肿瘤部位药物积累，减少系统暴露（如LDG、LDM、FcNLC(F)@PC nanoreactor）。口服给药：非侵入性，患者依从性高，但生物利用度受限。NDDSs可保护药物免受胃肠道降解，增强肠道吸收和转运（如VA-NP@ART靶向肠上皮细胞和肝星状细胞HSCs；鱼油微乳）。局部给药：微针技术创建微通道，直接递送药物至肿瘤部位，减少系统副作用，防止术后复发（如microneedle patch loaded with nanomedicines）。静脉给药：结合磁靶向、超声激活等技术，显著增强肿瘤部位药物积累（如ANG-EXO/MNPs磁靶向穿越血脑屏障BBB；ASPNFP超声激活）。

肿瘤积累

功能性NDDSs具有优异的肿瘤积累和深部穿透能力，可克服TME异质性血管、致密细胞外基质（ECM）和高压间质液（IFP）等障碍。受体-配体主动靶向：利用特异性受体-配体结合（如HA靶向CD44、Gal靶向ASGPR、ApoE肽靶向BBB受体），提高治疗结果。仿生介导的同源靶向：细胞膜衍生纳米平台（如小胶质细胞膜、癌细胞膜）具有天然同源靶向特性，增强肿瘤积累并引发有益免疫反应（如Fe₃O₄ NPs@microglial cell membrane、cancer-cell-membrane-based nanoparticle encapsulating MnCO and Pd-C SAzyme）。

肿瘤穿透

NDDSs可克服TME物理屏障，实现铁死亡诱导剂的深部穿透。自驱动纳米马达：具有主动运动能力（如MG@E NMs基于化学趋化性；NP-G/P HIFU驱动；Z@P-F NIR驱动自热泳），增强肿瘤浸润。优化理化性质：通过电荷转换、尺寸切换、形状转变等策略（如TAF-HMON-CuP@PPDG电荷转换；SPIONCs尺寸收缩；MMONs形状转变），赋予纳米药物特定肿瘤穿透能力。

刺激响应释放

NDDSs可设计为响应TME独特生物特征（酸性pH、高ROS、高GSH），实现肿瘤靶向控制释放，减少正常组织泄漏。pH触发：酸性TME中降解释放活性药物（如Ir-Hemin NSs、BPnbs-Fc copolymer、CACN ATP刺激解离）。GSH触发：高GSH水平下断裂二硫键释放药物（如hypercoordinated carbon-centered gold cluster、GOx-MON@IO、tetrasulfide-bond-based nanoreactor）。ROS触发：高ROS水平下解离纳米载体精确释放药物（如PCFP@PL/p53 host-guest nanocomplexes、click chemistry-based prodrug platform）。

总结与展望

铁死亡在肿瘤抑制中扮演关键角色，为癌症治疗提供新机遇。纳米技术的最新进展为激活铁死亡细胞死亡、克服肿瘤细胞凋亡抵抗提供了新途径。NDDSs能够同时递送一个或多个分子诱导剂，激活多重通路协同铁死亡；作为功能材料（如锐利形状纳米鱼、压电纳米材料）可自身促进铁死亡生成；修饰细胞器靶向分子可通过破坏相关细胞器功能（如诱导线粒体电子泄漏、ER应激）启动铁死亡；同时可放大细胞间铁死亡信号（如DAMPs），逆转免疫抑制微环境，协同铁死亡。更重要的是，NPs的颗粒特性允许其表面修饰以靶向特定肿瘤相关受体或生理条件（主动靶向），可增强肿瘤滞留且无严重副作用。

尽管存在这些优势，铁死亡的广泛临床转化仍面临挑战。关于铁死亡本身，虽其理解及与生物学各领域的整合已深入扩展，仍需进一步严格研究以明确其在生物过程中的作用。铁死亡生物标志物的鉴定对研究和临床应用极具价值。铁死亡最终细胞死亡的确切事件（如凋亡中的caspase-3或坏死性凋亡中的磷酸化MLKL）仍有待通过不同癌症患者活检分析阐明和验证。澄清这些过程 alongside 阐明关键分子作用，对设计高效铁死亡诱导剂用于靶向肿瘤治疗至关重要。

此外，已报道单一抑制剂不足以在癌细胞中诱导强铁死亡。迫切需要先进技术和试剂检测分析铁死亡相关分子，从而促进治疗反应监测。由于铁死亡对正常细胞的非特异性细胞毒性，开发肿瘤特异性NDDSs对于最小化对健康组织的不良影响和增强患者依从性至关重要。除内源性刺激响应NDDSs外，外源性触发器（如微波辐射、磁场）已被纳入铁死亡NDDSs以增强治疗精度。此外，探索具有多阶段释放曲线的智能NDDSs以协调不同铁死亡诱导剂的治疗窗口。为克服不同肿瘤的异质性，共递送靶向不同分子通路的多种诱导剂可有效提升治疗效果。仿生纳米平台因其保留天然生物学特性，也引起越来越多关注，这些工程系统通常表现出优异的体内性能，实现增强肿瘤积累并引发有益免疫反应用于联合治疗。

尽管纳米铁死亡系统具有前景优势，若干限制仍阻碍其临床转化。首先，纳米平台制备的技术复杂性，特别是在控制粒径、表面修饰和药物负载方面，对重现性和可扩展性构成挑战。此外，纳米材料的长期生物安全性和代谢命运仍不完全清楚，尤其是其在脱靶器官中的潜在积累和未知免疫原性。TME的异质性（包括酸性和氧化还原状态变化）可能导致不同患者或同一肿瘤不同区域不可控的药物释放和治疗反应。因此，未来工作应聚焦于简化纳米载体设计、优化体内行为、建立标准化评估标准，以促进纳米铁死亡诱导剂的安全有效临床应用。

该领域的另一巨大未知是铁死亡是否具有任何生理意义。具体而言，CD8⁺ T细胞衍生的干扰素-γ使肿瘤细胞对铁死亡敏感，表明某些免疫细胞可能利用铁死亡进行疾病预防。可以想见，铁死亡可能在器官发育（如神经元网络建立期间）中也发挥关键作用。

总之，基于NDDSs的铁死亡诱导剂已被证明可有效改善铁死亡癌症治疗。预计未来将探索更多旨在解决这些挑战的努力，最终将改善临床结果并提高患者生活质量。