综述：过去十年（2016–2025）通过序列转化连续流合成含氮杂环的研究进展

　　本综述系统评述了过去十年（2016–2025）中，利用连续流技术（CFS）高效合成含氮杂环化合物的研究进展，涵盖三至七元环体系。重点突出了连续流平台在强化传质传热、精准温控、连续放大及安全操作等方面的优势，并结合多相催化、光催化（PC）、电催化（EC）及微波辐射等前沿技术，拓展了有机合成路径，为药物及功能材料开发提供了新策略。

　　

引言：连续流技术（CFS）与含氮杂环合成的新范式

含氮杂环广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中，其高效合成一直是有机化学和药物研发的核心课题。传统间歇式合成（Batch Synthesis）面临传质传热效率低、反应控制精度不足、放大困难及安全性问题。连续流技术（Continuous-Flow Synthesis, CFS）凭借其反应器设计优势，如微通道结构、高效混合与温度控制能力，为含氮杂环的合成提供了革命性平台。

连续流技术的核心优势

连续流反应器通过微流控通道实现试剂连续泵入与混合，显著增强传质（Mass Transfer）和传热（Heat Transfer）效率。其封闭系统可精确调控温度、压力和反应时间，避免副反应并提高产物选择性。此外，CFS支持从毫克级到千克级的连续放大（Scale-Up），减少中间体纯化步骤，并可通过在线监测（Online Monitoring）实时优化反应条件。对于高危反应（如硝化、重氮化），CFS的密闭性大幅提升操作安全性。

三至七元含氮杂环的连续流合成进展

三元环：氮丙啶与氮杂环丙烷

氮丙啶类化合物可通过连续流中的亲核取代或环加成反应高效构建。例如，亚胺与重氮化合物的[2+1]环加成在微反应器中可实现毫秒级混合与控温，避免副产物生成。

四元环：β-内酰胺

β-内酰胺是抗生素的核心结构。CFS中通过Staudinger环加成（烯酮与亚胺）反应，结合多相催化剂（如固载酶或金属有机框架，MOF），可实现高对映选择性合成，且催化剂可循环使用。

五元环：吡咯、咪唑与吲哚

五元杂环的合成广泛采用串联反应（Tandem Reactions）。例如，Knorr吡咯合成在连续流中通过精确控制pH和温度，产率提升至90%以上。光催化（Photocatalysis, PC）还原硝基烯烃环化、电催化（Electrocatalysis, EC）脱氢环化等新方法，在CFS中实现了绿色高效转化。

六元环：吡啶、嘧啶与喹啉

六元环合成常依赖多组分反应（MCRs）如Hantzsch吡啶合成。CFS中通过微混合器促进试剂均匀分散，避免局部过热导致的分解。微波辐射（Microwave Irradiation）辅助的连续流系统进一步加速环化速率，缩短反应时间至分钟级。

七元环：氮杂?与苯并氮杂环

七元环的构建需克服熵不利因素。CFS中通过高压与高温协同促进环化，例如钯催化分子内C–N偶联反应，在毛细管反应器中实现高效关环。

多技术融合拓展合成边界

多相催化（Heterogeneous Catalysis）

固载催化剂（如沸石、碳材料或金属氧化物）在CFS中可实现连续催化与简单分离，例如固定床反应器（Packed-Bed Reactor）用于喹啉氢化反应，催化剂寿命长达数百小时。

光催化（PC）与电催化（EC）

CFS的透明微反应器完美适配光催化反应，可实现光子高效传递与自由基环化。电催化则通过微电极设计实现精准电位控制，用于脱氢或氧化环化，避免化学氧化剂的使用。

微波辐射与智能控制

微波连续流反应器将介电加热与流动化学结合，实现快速、均匀的加热效果，尤其适用于高温高压反应。智能控制系统（如AI优化算法）进一步实现反应条件的自主寻优与产物预测。

应用与展望：从分子构建到药物研发

连续流合成已成功应用于多种药物中间体的规模化生产，如抗病毒药瑞德西韦（Remdesivir）的咔唑核苷片段、抗癌药舒尼替尼（Sunitinib）的吲哚酮核心结构。未来CFS将与机器学习、自动化平台深度融合，实现高通量筛选与智能合成，推动含氮杂环药物及功能材料的创新开发。