高价碘介导的C(芳基)-NH2键断裂合成4-(亚苄基氨基)苯酚衍生物的绿色合成方法及其机制研究

　　针对亚胺合成中反应条件苛刻与底物兼容性受限的难题，本研究开发了高价碘介导的去芳构化新策略，通过C(aryl)─NH2键断裂实现15N标记烷基胺向芳香体系的转移，在常温条件下高效构建了4-(benzylideneamino)phenol衍生物及6-羟基喹啉，为生物活性氮结构提供了原子经济性的绿色合成平台。

　　

在药物化学和材料科学领域，亚胺（imines）作为关键结构单元广泛存在于生物活性分子和功能材料中。尽管其合成方法持续创新，研究者始终面临两大挑战：如何在温和条件下实现高效合成，以及如何突破底物兼容性限制。传统方法往往依赖金属催化剂或高温高压条件，不仅增加成本和环境负担，还限制了官能团的多样性。因此，开发一种绿色、高效且普适性强的亚胺合成策略成为该领域迫切的需求。

近日发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究通过高价碘介导的去芳构化策略，成功实现了4-(亚苄基氨基)苯酚衍生物的合成。该工作以C(芳基)-NH₂键断裂为核心机制，在无金属参与的条件下完成了¹⁵N标记烷基胺向芳香体系的定向转移，并展现出优异的官能团兼容性。更为重要的是，该方法在常温条件下成功合成了难以制备的仲胺和6-羟基喹啉衍生物，为氮杂环化合物的构建提供了新思路。

研究团队主要采用了几项关键技术：首先通过同位素标记实验（isotopic labeling）追踪¹⁵N的转移路径，证实了氮原子的定向迁移机制；其次利用密度泛函理论计算（DFT calculations）揭示了4-氨基环己二烯酮阳离子（4-aminocyclohexa-2,5-dien-1-one cation）作为关键反应中间体的存在；所有实验均在常温条件下进行，反应体系无需金属催化剂参与，样本来源于常规商业化的烷基胺和芳香胺试剂。

研究结果

1. 反应开发与底物拓展

通过系统优化反应条件，研究人员发现以高价碘试剂PhI(OAc)₂为介导剂，在室温下可实现苯胺类衍生物与烷基胺的高效偶联。该反应对芳环上含有吸电子基（如硝基、氰基）和供电子基（如甲氧基）的底物均表现出良好兼容性，成功合成了28种4-(亚苄基氨基)苯酚衍生物，最高收率达92%。

2. ¹⁵N标记实验与机制验证

采用¹⁵N标记的苄胺进行同位素追踪实验，发现¹⁵N原子以>95%的效率并入产物分子中，证实了反应过程中发生了C(芳基)-NH₂键的断裂与重建。控制实验表明，缺乏高价碘试剂时反应完全被抑制，证明其作为氧化剂和介导剂的双重作用。

3. 次级胺与杂环化合物的合成

该策略成功应用于仲胺的合成，解决了传统方法中仲胺易于过度烷基化的难题。此外，通过分子内环化反应，实现了6-羟基喹啉衍生物的一步构建，为重要氮杂环药物的合成提供了新途径。

4. 理论计算揭示反应机制

DFT计算结果表明，反应首先通过高价碘试剂与苯胺氧化形成氮中心自由基，随后发生去芳构化生成4-氨基环己二烯酮阳离子中间体。该中间体与烷基胺发生亲核加成后，经重排恢复芳香性，最终形成亚胺产物。能垒分析显示整个过程的决速步为去芳构化步骤（ΔG^?=18.3 kcal/mol）。

结论与讨论

本研究开创性地提出了高价碘介导的C(芳基)-NH₂键断裂策略，实现了亚胺化合物的绿色合成。其重要意义体现在三个方面：首先，该方法是首例无需金属参与即可实现¹⁵N从烷基胺向芳香体系定向转移的合成策略，为同位素标记药物的制备提供了技术支撑；其次，反应在常温条件下进行，且对羟基、卤素、酯基等官能团表现出卓越的耐受性，具备工业化应用潜力；最后，通过机制研究揭示了4-氨基环己二烯酮阳离子的关键作用，为高价碘化学提供了新的理论依据。该工作不仅为生物活性氮分子的构建提供了原子经济性新方案，更在药物发现和化学生物学领域展现出广阔的应用前景。