靶向代谢重编程克服急性髓系白血病Venetoclax获得性耐药的研究

　　本研究通过建立Venetoclax耐药AML细胞模型（MV4-11VR/MOLM-13VR），揭示代谢重编程（糖酵解/OXPHOS分化）和PI3K/AKT/mTOR通路超激活是核心耐药机制。采用二甲双胍（mitochondrial complex I抑制剂）与KPT-9274（NAMPT抑制剂）可逆转耐药性，为BCL2抑制剂联合代谢靶向治疗 refractory AML 提供新策略。

　　

Section snippets

Cell lines, pharmacological inhibitors, and induction of venetoclax resistance

MV4-11、MOLM-13等AML细胞系由巴西圣保罗大学提供。细胞在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养，通过间歇性暴露于浓度递增的Venetoclax（最高100 nM）构建耐药株（MV4-11VR和MOLM-13VR），全程持续6个月。

Intermittent exposure to venetoclax leads to acquired drug resistance

初筛显示MV4-11与MOLM-13对Venetoclax最敏感（IC₅₀分别为2.6 nM和3.3 nM）。耐药株IC₅₀显著提升（MV4-11VR: 891 nM；MOLM-13VR: 1026 nM），且凋亡率大幅降低（p < 0.001），证实获得性耐药模型成功建立。

Discussion

本研究系统阐明AML细胞通过代谢重编程逃逸Venetoclax杀伤的异质性机制：MV4-11VR偏向糖酵解，MOLM-13VR增强氧化磷酸化（OXPHOS）。蛋白质组学验证碳水化合物代谢（MV4-11VR）和有氧能量生产（MOLM-13VR）通路富集。共性机制为PI3K/AKT/mTOR通路超活化（RPS6超磷酸化）。靶向代谢干预（二甲双胍抑制复合体I，KPT-9274抑制NAMPT）可协同Venetoclax实现近完全细胞清除，为临床逆转耐药提供双靶点治疗范式。

CRediT authorship contribution statement

Gustavo Nery de Queiroz：原始文稿撰写、实验设计、数据分析；Keli Lima：原始文稿、实验与数据分析；其他作者参与文稿修订、实验支持与数据分析。

Declaration of Generative AI

作者使用Grammarly和ChatGPT优化语法与句法，并对内容全权负责。

Funding

研究获FAPESP（2023/01331-2等）、CNPq（305758/2021-7）及CAPES（Finance Code 001）资助。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。