综述：胰腺癌中的甾体衍生物：开辟新型抗癌药物之路

　　本综述系统评述了甾体衍生物在胰腺癌治疗中的最新研究进展，重点探讨了天然与合成甾体化合物通过调控凋亡、细胞周期、EMT（上皮间质转化）、Hh（Hedgehog）通路等关键机制发挥抗肿瘤活性，为克服化疗耐药性和开发靶向治疗策略提供了新方向。

　　

胰腺癌：流行病学与现状

胰腺癌（PanC）是全球最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为5%，2022年全球新增病例51.1万例，死亡46.7万例。其高死亡率归因于侵袭性强、无症状进展、早期转移以及缺乏早期诊断和有效治疗手段。胰腺导管腺癌（PDAC）占所有胰腺癌病例的90%以上，具有独特的分子特征。目前手术是唯一根治选择，但多数患者确诊时已无法手术，化疗成为主要治疗手段。FOLFIRINOX方案（5-FU、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）是常用一线方案，但晚期患者中位总生存期仅8-10个月，肿瘤耐药性是主要挑战。

甾体衍生物在药物化学中的角色

甾体是具有四环结构的亲脂性分子，易于穿透细胞膜并与核受体、膜受体结合，是药物开发的理想骨架。其结构可修饰性强，微小变化可显著改变生物活性。目前已有多种甾体衍生物用于癌症治疗，如治疗雄激素依赖性癌症的度他雄胺（dutasteride）、乳腺癌治疗的氟甲睾酮（fluxymesterone）和依西美坦（exemestane）等。甾体衍生物在前列腺癌和乳腺癌中研究最为广泛，但针对胰腺癌的甾体药物尚未获批。

甾体衍生物在胰腺癌中的研究

天然甾体化合物

生物碱类

环巴胺（cyclopamine, 1a）是一种Hedgehog（Hh）通路抑制剂，通过靶向平滑化受体（SMO）诱导胰腺癌细胞凋亡。研究表明，它在L3.6sl和PANC 05.04细胞中抑制肿瘤形成，并与紫杉醇、放疗联合增强BxPC3和MIA PaCa-2细胞的 cytotoxicity。此外，它还能抑制上皮间质转化（EMT），降低转移能力，并逆转吉西他滨耐药性。纳米递送系统M-CPA提高了其生物利用度和 radiosensitizing 效果。

茄碱（solanine, 1b）通过caspase-3依赖性线粒体凋亡抑制胰腺癌细胞生长，并降低MMP-2和MMP-9表达。番茄碱（tomatidine, 1c）靶向ATF4信号，调控内质网应激基因，诱导铁死亡（ferroptosis），并在体内抑制肿瘤生长。

激素类

孕酮（progesterone, 1d）在BxPC3细胞中抑制增殖标志物Ki67和PCNA的表达，上调p21和p27。2-甲氧基雌二醇（2-methoxyestradiol, 1e）在多药耐药细胞中诱导凋亡，克服耐药性。

睡茄内酯类

Withaferin A（1f）来自睡茄（Withania somnifera），在PANC-1和Hs766T细胞中诱导凋亡，抑制NF-κB，并与吉西他滨协同作用。其类似物（1g、1h、1i）也显示抗肿瘤活性，抑制Hsp90。Withanolide D（1j）下调β-catenin，上调E-cadherin。

强心苷和蟾蜍二烯内酯

地高辛（digitoxin, 1k）在多种胰腺癌细胞中诱导凋亡和细胞周期阻滞，增加ROS。蟾毒灵（bufalin, 1l）下调Bcl-2，上调Bax，抑制Akt/Hsp27通路，增强吉西他滨效果，并靶向癌症干细胞（CSCs）标志物CD24和ESA。

胆汁酸

熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, 1m）降低ROS，抑制STAT3磷酸化，逆转EMT。脱氧胆酸（deoxycholic acid, 1n）减少侵袭，诱导氧化应激。

海洋甾体

从软珊瑚Sinularia conferta中分离的甾体1o在PANC-1细胞中显示强效细胞毒性（IC₅₀ = 1.78 μM）。

皂苷和皂苷元

Timosaponin AIII（1p）抑制STAT3和ERK1/2，诱导G₂/M期阻滞。化合物1q、1r、1s、1t抑制细胞增殖，诱导细胞焦亡（pyroptosis）。Degalactotigonin（1u）抑制EGFR磷酸化。薯蓣皂苷元（diosgenin, 1v）抑制EZH2，减少迁移。

三萜类

葫芦素D（cucurbitacin D, 1w）诱导G₂/M期阻滞和凋亡，增加ROS，激活p38通路。

真菌甾体

从Antrodia cinnamomea中分离的化合物1x在BxPC3细胞中诱导G₀/G₁期阻滞和凋亡。

油菜素内酯

表油菜素内酯（epibrassinolide, 1y）诱导内质网应激凋亡，与吉西他滨协同抑制EMT标志物。

合成与半合成甾体衍生物

氨基甾体衍生物如化合物2a在PANC-1细胞中显示强效活性（IC₅₀ = 0.3 μM），并在体内抑制肿瘤生长。其衍生物2b、2c具有改进的选择性和代谢稳定性。化合物2c通过ER应激途径诱导凋亡，在多种细胞系中优于吉西他滨。

雌酮衍生物2h、2i、2j抑制细胞增殖，诱导caspase激活。化合物2j在3D肿瘤球模型中效果显著。

尿苷磷酸化酶（UPase）抑制剂如2k、2l、2m在UPase高表达细胞中活性更强。

Galeterone（2n）及其类似物2o、2p抑制Mnk1/2-eIF4E和NF-κB通路，减少CSCs标志物，与吉西他滨协同。

季铵薯蓣皂苷元衍生物2q1-2q4和2r显示强效细胞毒性，可能靶向EGFR。

Guggulsterone衍生物2s、2t、2u在营养剥夺条件下抑制PANC-1细胞，抑制Akt/mTOR通路。

白血病抑制因子（LIF）抑制剂如化合物2v、2w、2x抑制JAK-STAT3通路，减少EMT和转移。

甾体氢醌2y在PANC-1细胞中活性优于阿霉素。

地塞米松（dexamethasone, 2z）通过糖皮质激素受体（GR）激活MKP-1，抑制JNK，减少干细胞性。它与吉西他滨协同，但某些研究显示其可能通过Ras/JNK信号促进肿瘤进展，效果具有 context-dependent 性。

甾体衍生物的作用机制总结

甾体衍生物通过多种机制抑制胰腺癌：诱导凋亡（caspase激活、ROS增加）、细胞周期阻滞（G₀/G₁、G₂/M）、抑制EMT（减少Slug、Snail、vimentin，增加E-cadherin）、抑制Hh通路（降低SMO、Gli-1）、靶向CSCs（降低CD44、CD133）、以及调节NF-κB、Akt/mTOR等信号通路。与吉西他滨等化疗药联用可逆转耐药性。

结论与展望

甾体衍生物在胰腺癌治疗中展现出巨大潜力，其多机制作用可针对癌症 hallmark。未来研究应聚焦于优化药代动力学、阐明分子靶点、开发联合疗法以及基于结构的药物设计，以推动其临床转化。