靶向线粒体的两性离子纳米药物OPDMA-PCL通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路实现三阴性乳腺癌高效治疗

　　本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效治疗靶点、传统PEG化纳米载体存在血液清除加速及溶酶体捕获等问题，开发了具有线粒体靶向功能的两性离子嵌段共聚物OPDMA-PCL。该纳米载药系统通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路诱导细胞凋亡，在体内实现91.2%的肿瘤抑制率且无系统毒性，为TNBC治疗提供了新策略。

　　

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的表达，导致治疗手段有限且预后极差。目前化疗仍是其主要治疗方式，但传统药物存在靶向性差、系统毒性大等瓶颈。更棘手的是，传统聚乙二醇化（PEGylated）纳米载体虽能延长药物循环时间，却易引发加速血液清除现象（Accelerated Blood Clearance, ABC）及溶酶体截留问题，严重制约其临床应用效果。

在这一背景下，靶向特定细胞器——如线粒体——的策略逐渐受到关注。线粒体作为细胞能量代谢和凋亡调控的中心，其功能异常与肿瘤发生发展密切相关。其中，PI3K/AKT/mTOR信号通路在TNBC中高度激活，已成为极具潜力的治疗靶标。然而，如何实现药物高效靶向至线粒体并精准调控该通路，仍是当前纳米医学领域的重大挑战。

为此，复旦大学高分子科学系黄雨欣等研究人员在《Biomacromolecules》上发表了一项创新性研究，他们设计了一种新型两性离子嵌段共聚物——聚(2-(N-氧化物-二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)-嵌段-聚(ε-己内酯)（OPDMA-PCL），并通过负载 gambogenic acid（GNA）形成纳米胶束系统，实现了对TNBC的线粒体靶向治疗。该研究不仅克服了PEG化纳米载体的缺陷，更在体内外实验中展现出显著的抗肿瘤效果。

在研究过程中，作者主要采用了以下几项关键技术：一、通过一锅法活性阴离子聚合与后修饰工艺合成两性离子嵌段共聚物OPDMA-PCL；二、借助纳米沉淀法制备载药胶束并表征其理化性质；三、以MDA-MB-231细胞系为模型开展体外线粒体靶向性与细胞凋亡实验；四、基于裸鼠移植瘤模型进行体内药效与安全性评价；五、通过 Western blot 等技术验证PI3K/AKT/mTOR通路的抑制机制。

研究结果主要包括以下四个方面：

一、OPDMA-PCL胶束的制备与表征

通过合成与自组装得到的OPDMA-PCL胶束具有均匀的纳米尺寸、良好的分散性及高载药量。与传统的PEG-PCL胶束相比，OPDMA-PCL表现出更长的血液循环时间与更强的肿瘤富集能力，且免疫原性可忽略不计。

二、体外线粒体靶向性与细胞摄取机制

荧光示踪实验表明，OPDMA-PCL胶束能够有效靶向至线粒体，并显示出比PEG-PCL更高效的细胞内吞行为。这一特性得益于其两性离子结构带来的“隐形”效应与主动靶向能力。

三、诱导细胞凋亡与机制研究

负载GNA的OPDMA-PCL-GNA能显著抑制MDA-MB-231细胞的活力，并引发明显凋亡。分子机制研究表明，其通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路关键蛋白的磷酸化水平，进而调控下游凋亡相关因子。

四、体内抗肿瘤效果与生物安全性

在TNBC移植瘤模型中，OPDMA-PCL-GNA治疗组实现了91.2%的肿瘤生长抑制，显著优于游离GNA组与PEG-PCL-GNA组。重要是的，未观察到明显的体重下降或器官损伤，证明其具有良好的生物安全性。

综上所述，该研究成功开发了一种基于叔胺N-氧化物聚合物的 mitochondrial-targeting 两性离子纳米药物递送系统，有效克服了PEG化纳米载体的临床局限性，并实现了对TNBC的高效且安全的治疗。其意义不仅在于提供了一种新型纳米药物平台，更启示了通过细胞器特异性靶向与信号通路调控相结合的策略对抗难治性癌症的广阔前景。