综述：揭示铁死亡在感染性疾病中的作用：从基础、机制通路及其在感染中的双重作用到潜在的治疗意义

　　本综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）在感染性疾病中的关键作用，涵盖其分子机制（如GPX4、SLC7A11、NRF2等通路）、双重角色（宿主防御与病理损伤）及治疗潜力，为靶向铁死亡治疗细菌、病毒、真菌和寄生虫感染提供了前沿视角。

　　

铁死亡机制与调控

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，以脂质过氧化物的积累为特征，区别于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。其核心机制涉及铁代谢、抗氧化防御和脂质过氧化三大通路。铁稳态失衡导致游离Fe²⁺积累，通过芬顿反应产生活性氧（ROS），引发氧化损伤。关键调控蛋白包括转铁蛋白受体（TfR）、铁输出蛋白 ferroportin 和铁存储蛋白 ferritin。抗氧化代谢中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过还原脂质过氧化物抑制铁死亡，其活性依赖谷胱甘肽（GSH）的合成，而胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（system Xc^?，由SLC7A11和SLC3A2组成）介导的胱氨酸摄取是GSH合成的关键。此外，GPX4非依赖途径如FSP1、GCH1和DHODH通过再生辅酶Q10（CoQ10）或激活线粒体抗氧化通路抵抗铁死亡。脂质过氧化由多不饱和脂肪酸（PUFAs）如花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA）的整合和氧化驱动，关键酶包括酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3），而脂氧合酶（LOXs）或游离铁催化的非酶反应促进这一过程。单不饱和脂肪酸（MUFAs）通过竞争性抑制PUFA掺入膜磷脂抑制铁死亡。

铁死亡在细菌感染中的作用

铁死亡在细菌感染中扮演双重角色：既是宿主防御机制，清除病原体，也可能导致组织损伤和免疫抑制。例如，Pseudomonas aeruginosa通过分泌细菌脂氧合酶（pLoxA）氧化宿主AA-PE生成促铁死亡的15-HpETE-PE，并激活分子伴侣介导的自噬降解GPX4，诱导“盗窃铁死亡”。Mycobacterium tuberculosis分泌蛋白酪氨酸磷酸酶A（PtpA）抑制GPX4表达，促进铁死亡和细菌传播。Staphylococcus aureus下调Nrf2/SLC7A11/GPX4通路，导致铁超载和抗氧化耗竭，引发铁死亡。Helicobacter pylori通过NF-κB-SOD2-AKT轴稳定GPX4抑制铁死亡，促进胃癌进展，但也可通过MEK/ERK/SRF通路上调AGPS和AGPAT3，增加醚磷脂合成诱导铁死亡。Escherichia coli产生耶尔森菌素（Ybt）抑制Keap1/Nrf2通路，导致ROS积累和铁超载，诱发肠炎。治疗策略包括铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）、铁螯合剂（如deferoxamine）或抗生素联合治疗，以平衡防御和损伤。

铁死亡在病毒感染中的作用

病毒通过调控铁死亡通路影响疾病进展。乙型肝炎病毒（HBV）蛋白HBx通过EZH2介导的H3K27me3修饰抑制SLC7A11，增强铁死亡，促进急性肝衰竭；而在肝癌中，HBx/PRMT9/HSPA8/CD44轴抑制铁死亡，加速肿瘤发展。SARS-CoV-2感染降低GPX4表达，抑制NRF2通路，导致铁超载和脂质过氧化，加重肺损伤和心脏并发症；ORF3a通过破坏Keap1-NRF2通路增强铁死亡敏感性。流感病毒（IAV）下调Xc^?/GPX4系统，诱导铁死亡以促进病毒复制。疱疹病毒（HSV-1）通过Keap1介导的NRF2降解触发铁死亡，导致脑炎。Epstein-Barr病毒（EBV）激活p62-Keap1-NRF2通路上调GPX4和SLC7A11，抑制铁死亡，增强肿瘤化疗抵抗。HIV Tat蛋白抑制system Xc^?和GPX4，引起神经元铁死亡，贡献神经认知障碍。治疗方向包括靶向miR-204-ACSL4轴或使用铁死亡抑制剂。

铁死亡在寄生虫和真菌感染中的作用

在寄生虫感染中，铁死亡具有保护性和病理双重效应。疟原虫通过p53-SLC7A11-GPX4通路诱导肝期寄生虫铁死亡，限制感染；而脑疟中CD8⁺ T细胞浸润促进神经元铁死亡，导致神经损伤。利什曼原虫激活Nrf2通路抑制巨噬细胞铁死亡，促进病原体存活。弓形虫通过铁超载触发铁死亡，铁螯合剂deferiprone（DFP）可减轻脑损伤。在真菌感染中，Cryptococcus neoformans诱导线虫铁死亡，IBC通过恢复GSH平衡抑制该过程。Candida albicans感染中，CARD9缺陷通过下调SLC7A11促进髓源性抑制细胞（MDSC）铁死亡，削弱抗真菌免疫；FeSO₄直接诱导真菌铁死亡，成为治疗策略。Aspergillus fumigatus利用巨噬细胞铁死亡逃避免疫清除，而毛霉目真菌通过高亲和铁摄取系统（如Ftr1）增强毒力。靶向铁代谢和抗氧化通路为抗感染治疗提供新途径。

治疗前景与挑战

靶向铁死亡通路（如ACSL4、NRF2、GPX4）具有治疗潜力，但需解决药物递送（如血脑屏障穿透）和病原体特异性差异。联合策略（如铁死亡诱导剂与抗生素）可增强抗菌效果，但需精确调控以避免组织损伤。未来研究应聚焦于机制探索、药物开发和临床转化，以平衡铁死亡在感染中的双重角色。