基于线粒体与内质网双靶向释放环丙沙星的化疗新策略

　　本研究开发了一种新型分子平台CPY，通过谷胱甘肽（GSH）介导的SNAr机制实现抗生素环丙沙星（Cip）在线粒体（Mito）和内质网（ER）的双重靶向释放。该策略显著增强抗肿瘤效果，降低副作用，为传统非抗肿瘤药物的精准化疗再利用提供了新思路。

　　

Highlight

细胞器靶向药物代表下一代精准化疗的方向。为实现这一目标，特异性细胞器靶向基团对多种纳米药物和前药至关重要。同时靶向多个细胞器可通过降低剂量、最小化副作用，并可能通过细胞器间的同步效应改变药物作用机制来增强疗效。然而，设计能够将药物递送至多个细胞器的分子平台仍具挑战性。

Introduction

药物的内在理化性质决定其在细胞内的分布，而不同细胞器中的自发分配显著影响药物疗效和治疗指数，尤其在化疗中[1]。例如顺铂药物通过结合DNA诱导损伤和后续肿瘤细胞凋亡，但仅不到0.01%的剂量到达核DNA，导致严重的脱靶效应和副作用[2]。因此，针对细胞核的顺铂递送策略应运而生，以增强抗肿瘤效果并减少全身毒性[3,4]。细胞器靶向治疗由此成为下一代精准化疗的有前景方向[[5], [6], [7], [8]]。

线粒体（Mito）作为细胞的动力站，广泛参与多种细胞过程，包括活性氧（ROS）生成、细胞内Ca²⁺水平调节和凋亡启动[9]。例如，一种靶向Mito的递送平台整合了三苯基膦基团作为靶向弹头、抗肿瘤化合物多柔比星（Dox）作为抗肿瘤剂，以及可响应癌细胞中高谷胱甘肽（GSH）水平的可切割二硫键连接子[10]。内质网（ER）作为最大细胞器，负责蛋白质折叠、钙储存和脂质生物合成。升高的ER应激可触发多种程序性细胞死亡过程，包括凋亡、自噬、坏死性凋亡和铁死亡。自2020年以来，许多纳米药物被开发用于ER靶向治疗[11]。后续研究（如涉及肽段NAF-1^44-67的研究）表明，同时损伤Mito和ER膜可诱导癌细胞凋亡[12]。此外，一种靶向Mito和ER的无药物纳米颗粒可同时引发Mito功能障碍和ER应激，导致癌细胞凋亡[13]。基于这些发现，我们推测将非抗肿瘤药物递送至Mito和ER应能类似地诱导Mito损伤和ER应激[14,15]。

癌细胞中特征性升高的谷胱甘肽（GSH）水平可作为肿瘤内抗肿瘤剂靶向释放的通用触发器。GSH激活的前药根据其释放机制可分为多种类型，包括硫醇-二硫键（或二硒键）交换、迈克尔加成诱导重排和亲核芳香取代（S_NAr）[16]。我们先前开发了一系列9-亚氨基吡喃宁衍生物，作为靶向多个细胞器的GSH响应荧光探针，通过GSH介导的S_NAr机制释放其 cargo[[17], [18], [19]]。作为概念验证，我们引入抗生素环丙沙星（Cip）作为母体药物。所得GSH触发的前药（CPY）包含一个吡喃宁单元作为靶向弹头，通过C–N键在9位与Cip共价连接。CPY可同时靶向Mito和ER，其中GSH触发Cip的原位释放，通过对Mito和ER的损伤诱导肿瘤细胞凋亡（图1）。由于尚无报道表明Cip可作用于Mito或ER，我们提出该分子平台通过选择性将非抗肿瘤药物重新分布至Mito和ER，为其重定位为化疗药物提供了策略。

Conclusion

总之，我们开发了一种分子平台（CPY），用于将抗生素环丙沙星（Cip）靶向递送至线粒体和内质网。CPY能够响应升高的谷胱甘肽（GSH）水平实现原位激活和药物释放，导致肿瘤细胞选择性凋亡。与许多基于纳米颗粒的递送系统相比，CPY结构设计简单且具有明确的载药比。其释放未修饰母体药物的能力（进一步细节见全文）增强了其治疗应用的潜力。