综述：靶向糖原合酶激酶3β治疗糖尿病的研究进展

　　本综述系统探讨了糖原合酶激酶3β（GSK3β）作为糖尿病治疗新靶点的潜力。文章详细解析了GSK3β在胰岛素信号通路（如PI3K/Akt）中的核心作用，及其通过调控糖原合成酶（GS）影响血糖代谢的机制。作者总结了当前针对GSK3β的小分子抑制剂（如锂剂、Tideglusib）的研究进展，强调其在改善胰岛素抵抗和保护β细胞方面的双重价值，同时指出选择性抑制不足与肿瘤风险等挑战，为糖尿病精准治疗提供新方向。

　　

糖原合酶激酶3β的结构与生物学功能

糖原合酶激酶3（GSK3）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可通过磷酸化超过100种蛋白底物参与多种信号通路的交叉调控。GSK3存在两种亚型：GSK3α（51 kDa）和GSK3β（47 kDa），二者由不同基因编码且功能具有差异性。GSK3β因其在胚胎发育中的关键作用（缺失会导致小鼠致死）而比α亚型更具研究价值。其独特之处在于底物通常需先被其他激酶预磷酸化，且受胰岛素和Wnt等主要信号通路抑制而非激活。结构上，GSK3β的活性位点具有特殊的“底物引导机制”，通过N端激酶域和C端调节域协同作用实现底物特异性识别。

GSK3β在信号通路中的核心作用

GSK3β通过调控多条信号通路参与细胞代谢、增殖与凋亡过程。在胰岛素信号通路中，胰岛素结合受体后激活PI3K/Akt通路，进而磷酸化并抑制GSK3β活性。被抑制的GSK3β无法磷酸化糖原合酶（GS），从而促进糖原合成并降低血糖。此外，GSK3β还参与Wnt/β-catenin通路：当其活性受抑制时，β-catenin免于降解并进入细胞核启动靶基因转录，影响细胞分化和肿瘤发生。在糖尿病背景下，GSK3β的过度激活会加剧胰岛素抵抗，并通过促进炎症因子（如NF-κB）表达加重代谢紊乱。

GSK3β与糖尿病的病理关联

2型糖尿病（T2DM）患者中普遍存在GSK3β的过度活化，导致肝脏葡萄糖输出增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少以及胰岛素敏感性下降。研究证实，肥胖T2DM模型动物和患者的骨骼肌中GSK3β活性显著升高，其通过抑制GS活性阻碍糖原合成，同时干扰胰岛素受体底物（IRS）的磷酸化过程，形成胰岛素信号传导的负反馈循环。在1型糖尿病（T1DM）中，GSK3β的异常表达与胰腺β细胞凋亡直接相关，提示其双重角色——既参与外周胰岛素抵抗，又影响胰岛素分泌功能。

GSK3β抑制剂治疗糖尿病及相关疾病的研究

目前针对GSK3β的小分子抑制剂主要包括三大类：ATP竞争性抑制剂（如CHIR99021）、非竞争性抑制剂（如锂剂）和底物结合位点抑制剂。锂剂（碳酸锂）作为最早发现的GSK3β抑制剂，虽在临床用于双相情感障碍治疗，但因效力弱且缺乏选择性，未能成为理想抗糖尿病药物。Tideglusib（噻格鲁西布）作为进入阿尔茨海默病临床试验的抑制剂，虽展示出神经保护作用，但对糖尿病治疗的研究仍有限。其他候选药物如LY2090314和BIO-Ac-FF2在 preclinical 研究中显示出改善血糖水平和β细胞功能的潜力，但均因致癌风险（如β-catenin积累促肿瘤）或认知副作用未能推进至临床。

结论与展望

GSK3β作为糖尿病治疗靶点的核心价值在于其同时调控胰岛素敏感性和β细胞存活的能力。然而，开发高选择性抑制剂仍面临挑战：需平衡抗糖尿病效应与致癌风险，并解决组织特异性调控问题。未来研究应聚焦于亚型特异性抑制剂设计、联合靶向策略（如与PPARγ激动剂联用），以及利用结构生物学手段优化抑制剂的选择性。尽管目前尚无GSK3β靶向药物获批用于糖尿病治疗，其对多维度代谢调控的贡献仍为精准糖尿病管理提供新范式。

作者贡献与资助声明

本文由王富玉（综述撰写与资源整理）、李雅婷（软件与校对）、白兰（监督指导）、肖文静（概念设计）、钟玲（资金支持与形式分析）和石建友（资金支持）共同完成。研究受四川省科技计划项目（2024ZDZX0010）和中国医学科学院医学创新基金（2023-I2M-C&T-B-124）资助。作者声明无利益冲突。