白血病皮肤浸润（Leukemia Cutis）的免疫逃逸机制与髓外趋向性研究

　　本研究针对急性髓系白血病（AML）髓外浸润（eAML）机制不明的临床难题，通过单细胞转录组测序等技术对白血病皮肤浸润病灶进行深入解析，发现eAML微环境中T细胞耗竭特征显著、HLA II类分子下调等免疫逃逸现象，并鉴定出8种归巢受体分子的表达差异，为开发eAML特异性免疫治疗策略提供了关键理论基础。

　　

当急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的癌细胞离开熟悉的骨髓微环境，侵袭到皮肤等髓外组织时，便形成了临床上的髓外急性髓系白血病（extramedullary AML, eAML），其中最常见的形式就是白血病皮肤浸润（Leukemia Cutis）。这是一种极具侵袭性的疾病状态，尤其在异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation, allo-SCT）后复发的情况下，患者的长期生存率极低。然而，究竟是什么机制驱使白血病细胞选择“离家出走”，定植到远端的皮肤组织？面对移植后强大的“移植物抗白血病”效应，它们又是如何成功逃避免疫监视并生存下来的？长期以来，这些关键问题笼罩在迷雾之中，也导致临床上缺乏针对eAML的有效治疗策略。

为了揭开这些谜团，由Livius Penter、Katie Maurer、Nicoletta Cieri等共同领导的研究团队，对白血病皮肤浸润这一特殊病灶的免疫微环境和白血病细胞本身进行了深入探究。他们的研究成果发表在血液学顶级期刊《Blood》上，为我们理解eAML的发病机制和探索新的治疗方向提供了宝贵的见解。

研究人员为开展此项研究，主要运用了几项关键技术：他们对来自10名孤立性髓外疾病患者的23份皮肤及皮下组织eAML活检样本，进行了批量（bulk）和单细胞分辨率（single-cell）的转录组测序分析；将eAML的免疫特征与7例骨髓复发AML样本以及正常健康皮肤组织进行了对比；此外，还利用T细胞受体（TCR）测序技术，对一例接受伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）序贯免疫检查点阻断治疗的患者，进行了连续取样，以追踪T细胞的克隆动态。

eAML塑造了一个高度免疫浸润且T细胞耗竭的微环境

研究发现，与正常健康皮肤相比，白血病皮肤浸润病灶是一个免疫细胞高度浸润的“战场”。特别值得注意的是，在异基因造血干细胞移植后发生髓外复发的病例中，超过90%的T细胞和NK细胞来源于移植供者，说明供者免疫细胞确实成功归巢至病灶，但却未能有效清除白血病细胞。进一步分析显示，这些浸润的T细胞表现出明显的“T细胞耗竭”（T cell exhaustion）特征。这种耗竭状态与在骨髓复发AML中观察到的白血病相关免疫细胞状态截然不同，反而与急慢性皮肤炎症中的T细胞状态相似。这提示eAML可能利用了一种类似于慢性炎症诱导的免疫抑制机制来瓦解T细胞的攻击能力。

eAML通过下调HLA II类分子实现免疫逃逸

除了诱导T细胞功能耗竭，白血病细胞自身也可能主动采取策略逃避免疫攻击。对7份样本的分析发现，其中4份样本的白血病细胞均下调了HLA II类分子（Human Leukocyte Antigen class II）的表达。HLA II类分子对于向CD4⁺ T细胞呈递抗原、从而激活适应性免疫应答至关重要。其表达下调是癌细胞实现免疫逃逸的经典手段之一。这一发现在eAML中得到证实，表明免疫逃逸是其形成的重要机制。

髓内外白血病细胞存在归巢受体表达谱差异

那么，白血病细胞为何偏偏倾向于浸润皮肤？研究人员对比了髓外皮肤病灶和骨髓中的白血病细胞，发现它们在8种与细胞迁移和粘附相关的归巢受体分子表达上存在显著差异。这些分子包括：细胞间粘附分子1（ICAM1，编码CD54）、血小板内皮细胞粘附分子（PECAM1，编码CD31），以及整合素家族成员（ITGA4, ITGA6, ITGAL, ITGB4, ITGA5, ITGAV）。这种独特的表面分子表达特征，很可能赋予了eAML细胞更强的倾向和能力，使其能够离开血管、穿透组织，并最终在皮肤等髓外部位定植生长。

eAML浸润T细胞多为非白血病特异性

通过对一例接受免疫检查点抑制剂（ipilimumab和nivolumab）治疗的患者进行连续采样和TCR测序，研究人员发现，在治疗过程中，皮肤局部病灶与患者外周血中的T细胞克隆序列存在高度重叠。这表明，浸润在eAML病灶中的大多数T细胞并非白血病特异性的杀伤细胞，而是被招募至此的 bystander（旁观者）T细胞。它们可能被局部的炎症信号所吸引，但并不能精准识别并攻击白血病细胞。这解释了为何强大的免疫细胞浸润并未转化为有效的抗肿瘤效果，也为开发更精准的免疫治疗（如靶向白血病特异性T细胞）提供了思路。

综上所述，这项研究系统地揭示了急性髓系白血病髓外浸润（eAML）的复杂生物学特性。研究结论表明，eAML的发生与发展涉及白血病细胞和免疫微环境的双重改变：一方面，白血病细胞通过调节归巢受体（如ICAM1、PECAM1和整合素家族）的表达获得髓外定植能力；另一方面，它们又通过下调HLA II类分子和塑造一个诱导T细胞耗竭的微环境，来逃避宿主（尤其是移植后供者来源）的免疫监视。其讨论部分强调，这些发现揭示了eAML作为一种免疫学意义上独特的疾病实体，与骨髓内AML存在显著差异。该研究不仅深化了我们对白血病生物学行为的理解，更重要的是，指出了多个潜在的治疗干预方向，例如：针对特定归巢受体的阻断疗法、逆转T细胞耗竭的联合免疫治疗（如免疫检查点阻断）以及恢复HLA分子表达的表观遗传学调控药物等，为改善这类预后极差患者的临床结局带来了新的希望。