靶向FBXO5-DOK6轴通过蛋白酶体-细胞力学调控克服胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药

　　本研究发现FBXO5通过K48连接的多聚泛素化促进DOK6的蛋白酶体降解，从而增强肿瘤细胞机械刚性并激活生存信号通路，导致胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）产生耐药。研究团队通过CRISPR/Cas9筛选发现天然化合物茶黄素-3,3'-双没食子酸酯（TF3）可特异性抑制FBXO5，在体内外实验中均显示与TMZ的协同增效作用，为克服GBM化疗耐药提供了新的治疗策略。

　　

^Highlight

胶质母细胞瘤（GBM）患者对替莫唑胺（TMZ）产生耐药性是临床治疗中的主要障碍，而泛素化过程在其病理生理学中起关键作用。本研究发现了FBXO5在调节GBM细胞TMZ敏感性中的意外作用——FBXO5通过K48连接的多聚泛素化修饰DOK6来改变细胞刚度，进而调控GBM细胞对TMZ的化疗敏感性。从转化医学角度，我们发现了天然产物库中的茶黄素-3,3'-双没食子酸酯（TF3）可作为FBXO5的选择性抑制剂，为临床复发或难治性GBM患者提供了新的治疗策略。

^Conclusion

总之，我们的研究强调了FBXO5-DOK6复合物在调节GBM细胞替莫唑胺敏感性和细胞刚度方面的重要意义，并为指导临床开发使用FBXO5抑制剂TF3治疗复发或难治性GBM患者的治疗策略提供了见解。