综述：从模式到预测：机器学习与抗真菌耐药性生物标志物发现

　　本综述系统探讨了机器学习（ML）在抗真菌耐药性（AFR）生物标志物发现中的前沿应用。文章对比传统方法，强调ML整合质谱、分子动力学及多组学技术（omics）在挖掘新型耐药标志物与药物靶点方面的突破性优势，为真菌感染精准诊疗提供创新解决方案。

　　

传统AFR生物标志物检测方法的局限

传统抗真菌耐药性（AFR）生物标志物检测主要依赖表型药敏试验和靶向基因测序，这些方法虽广泛应用但存在明显局限性。表型检测耗时较长，通常需要48-72小时才能获得结果，可能延误临床治疗决策。靶向基因测序仅能识别已知耐药突变，对于新型或复杂耐药机制的解释能力有限。此外，真菌病原体的耐药性常涉及多基因协同调控和表型异质性，传统方法难以全面捕捉这种复杂性。

ML在AFR研究中的技术整合优势

机器学习（ML）通过整合多维数据源，显著提升AFR生物标志物发现效率。ML算法（如随机森林、神经网络等）可处理海量数据，包括基因组学（genomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）和代谢组学（metabolomics）数据，以及质谱成像和分子动力学模拟结果。这种整合能够识别非直观的耐药相关模式，例如发现与唑类耐药相关的ERG11基因新突变或细胞膜转运蛋白编码基因的过表达。ML还能从宿主-病原体互作数据中挖掘免疫微环境特征，推测潜在耐药通路。

ML驱动的耐药机制与靶点发现

研究表明ML模型可揭示AFR的分子机制和新型药物靶点。例如，通过分析真菌细胞壁合成通路（如1,3-β-D-葡聚糖合成酶编码基因FKS1的突变），ML预测出与棘白菌素耐药相关的结构变异。此外，ML辅助的分子动力学模拟能可视化唑类药物与CYP51酶结合位点的相互作用变化，解释耐药菌株的逃避机制。这些发现不仅加速生物标志物鉴定，还为开发抑制剂提供新方向，如针对ABC转运蛋白（ATP-binding cassette transporters）的复合制剂。

多学科交叉与临床转化前景

ML在AFR领域的应用凸显多学科交叉的重要性。结合临床数据（如患者免疫状态、用药史）和实验验证，ML模型可优化诊断策略，例如开发快速PCR检测panel或质谱特征峰筛选流程。然而，当前挑战包括数据标准化、模型可解释性及跨菌种泛化能力。未来需扩大样本规模并整合实时监测技术，以推动ML驱动的AFR管理从实验室向临床转化，最终实现个性化抗真菌治疗。