综述：纳米技术用于肿瘤铁死亡治疗

　　本综述系统探讨了如何利用纳米药物递送系统（NDDSs）调控分子通路与靶向细胞器以增强肿瘤铁死亡（ferroptosis）治疗。文章重点阐述了通过调控反应物剂量（如铁离子、GSH）、调节电子转移（如压电效应、价态转换）及改善反应条件（如温度、pH）等多种策略，协同诱导铁死亡。同时，详述了NDDSs靶向线粒体、溶酶体等细胞器破坏其功能，以及通过改善系统递送（如吸入、口服给药、主动靶向、刺激响应释放）来克服体内生物屏障，最终实现高效、低毒的肿瘤治疗。

　　

NDDSs介导的通过多种分子通路增强铁死亡

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。纳米载体可作为功能性纳米载体，共同递送多种诱导剂来调节细胞内分子反应，例如调节反应物剂量、控制电子转移和调整反应条件，从而显著增强铁死亡的治疗效果。

反应物剂量的调节

铁积累是触发铁死亡的核心。通过纳米系统劫持血液中的转铁蛋白（Tf）、上调转铁蛋白受体（TfR1）表达、直接递送外源性铁离子或靶向降解铁蛋白（ferritin），均可增加细胞内Fe²⁺水平，进而通过芬顿反应产生羟基自由基（·OH），驱动脂质过氧化。另一方面，消耗主要细胞内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）同样关键。通过抑制胱氨酸转运体SLC7A11（系统Xc^?组成部分）或关键合成酶如谷氨酰胺酶（GLS）、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），以及直接氧化GSH，均可破坏细胞内氧化还原稳态，使脂质过氧化物积累，诱发铁死亡。

电子转移的调控

电子转移过程决定了活性氧的形成和脂质自由基在膜内的传播。压电纳米材料（如四方相钛酸钡/二硫化钡复合纳米片）在超声刺激下产生电场，驱动电子转移和氧化还原反应，高效产生活性氧并调节铁代谢。加速金属离子的价态转换（如Fe³⁺/Fe²⁺循环、Cu⁺/Cu²⁺循环）能显著提升芬顿或类芬顿反应效率。此外，调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）动态（如抑制磷酸戊糖途径或直接消耗NADPH）可削弱细胞的还原能力，使其更易受氧化损伤。

反应条件的调整

提高局部温度（如通过光热疗法）可增强芬顿反应催化效率，促进活性氧生成。降低pH（利用肿瘤微环境的酸性）不仅能加速芬顿反应，还能增加铁离子溶解度和生物利用度，并破坏铁蛋白纳米笼释放Fe²⁺。释放硫化氢（H₂S）等气体分子可进一步加剧酸性环境并提升H₂O₂水平，形成自我加速的 ferroptosis 循环。

与其他生化反应的协同分子相互作用

铁死亡与铜死亡（cuproptosis）存在显著交叉对话。铜离子可直接结合线粒体TCA循环中的脂酰化组分，并消耗GSH，削弱细胞抗氧化防御，从而促进铁死亡。动态治疗策略（如光动力疗法PDT、声动力疗法SDT）产生活性氧，破坏细胞内氧化还原平衡，与铁死亡产生协同效应，为癌症治疗提供了新策略。

NDDSs介导的通过细胞器靶向增强铁死亡

多种细胞器参与并调控铁死亡过程，靶向这些细胞器能有效放大铁死亡信号。

线粒体

线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍（如线粒体萎缩、膜电位丢失）是铁死亡的典型特征。通过靶向线粒体的纳米系统（如TPP修饰的纳米酶）破坏电子传递链（ETC），抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）以减少辅酶Q10（CoQH₂）的产生，可削弱线粒体的抗氧化防御，导致脂质过氧化物积累。同时，诱导线粒体损伤和mtDNA泄漏还能激活cGAS-STING通路，引发抗肿瘤免疫应答。

溶酶体

作为细胞内铁储存的主要场所，溶酶体功能障碍可导致铁离子释放至胞质，触发芬顿反应。通过机械破坏溶酶体膜（如磁性纳米转子）或利用酸性环境激活的纳米材料（如pH响应的氧化嗪分子组装体），可诱导溶酶体膜透化、胞质酸化和自噬受损，从而显著增强细胞内芬顿反应和脂质过氧化。

细胞膜

细胞膜的脂质组成决定其对铁死亡的敏感性。富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的膜更易发生氧化。通过纳米系统递送脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂（如奥利司他）改变膜脂成分，促进PUFAs积累，或直接递送氧化的脂肪酸（如LAOOH），均可增加脂质过氧化底物，破坏膜完整性，诱发铁死亡。此外，消耗膜胆固醇也可破坏脂筏完整性，下调GPX4等保护蛋白，促进铁死亡。

脂滴

脂滴是脂肪酸的储库，其过度脂解或脂噬会释放大量游离脂肪酸，为脂质过氧化提供底物。通过抑制脂滴生物发生（如调控HIF-1α-FABP3/7信号轴）或直接破坏脂滴，可减少脂质储存，增强膜脂对过氧化的敏感性，从而放大铁死亡。

细胞核

细胞核通过调控关键基因表达来影响铁死亡。利用基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）或自扩增RNA（saRNA）技术下调抗氧化基因（如GPX4）或上调铁死亡驱动基因（如ALOX15），可从转录水平重塑细胞的铁死亡敏感性，为实现精准治疗提供了可能。

多细胞器靶向

铁死亡的放大往往需要多个细胞器（如线粒体-内质网接触MERCs）协同工作。设计可同时靶向多个细胞器的纳米药物，通过扰乱细胞器间的通讯（如Ca²⁺流）和功能，可产生自我强化的氧化应激循环，显著增强抗肿瘤效果。

NDDSs介导的通过系统改善增强铁死亡

足够的药物在肿瘤部位滞留是诱导铁死亡的前提。功能性NDDSs利用其固有特性可实现时空特异性分布，克服体内生物屏障。

给药途径

吸入给药可实现肺部局部高浓度药物递送，相比静脉注射显著提高肺肿瘤部位的药物积累（最高可达8.2倍），并减少全身暴露和副作用。口服给药利用功能性纳米载体（如VA修饰的纳米粒）可保护药物免受胃肠道降解，并通过靶向肠道上皮细胞和肝星状细胞等，实现针对肝纤维化等疾病的治疗。局部给药（如微针贴片、瘤内注射）能直接将药物递送至肿瘤部位，减少系统副作用。静脉给药结合磁靶向、超声激活等技术，可显著增强药物在脑肿瘤等难治部位的靶向积累。

肿瘤蓄积

利用受体-配体主动靶向（如HA靶向CD44、半乳糖靶向ASGPR、ApoE肽靶向血脑屏障受体）或仿生介导的同源靶向（如癌细胞膜包被的纳米粒），可赋予NDDSs优异的肿瘤靶向性和长循环时间，显著提高药物在肿瘤部位的富集。

肿瘤穿透

肿瘤微环境中的物理屏障（如异常血管、致密细胞外基质、高间质压）限制了药物的渗透。自驱动纳米马达（如化学趋化或HIFU驱动的纳米马达）可通过主动运动深入肿瘤组织。优化纳米药物的理化性质（如尺寸转换、电荷转换、柔软度）也能有效改善其穿透能力，克服物理屏障。

刺激响应释放

利用肿瘤微环境的独特特性（如酸性pH、高GSH、高ROS），可设计刺激响应性纳米平台，实现药物的肿瘤特异性控释。pH响应性纳米平台在酸性环境中降解，释放活性药物。GSH响应性平台利用肿瘤细胞内高浓度GSH触发二硫键断裂，实现特异性药物释放。ROS响应性平台则在肿瘤高ROS环境下解离，精确释放诱导剂，最大限度地减少对正常组织的脱靶毒性。

总结与展望

NDDSs为基础的铁死亡诱导剂在改善铁死亡肿瘤治疗方面已被证明是有效的。通过协同多种分子通路、靶向特定细胞器以及改善系统递送策略，纳米技术为克服肿瘤细胞凋亡耐药提供了新途径。然而，铁死亡的精确分子机制、特异性生物标志物的鉴定、以及纳米材料长期生物安全性和代谢归宿等问题仍需进一步研究。未来的努力应侧重于简化纳米载体设计、优化体内行为，并建立标准化的评价标准，以促进纳米基铁死亡诱导剂的安全有效的临床转化。最终，这些努力将改善临床结果，提高患者的生活质量。