综述：免疫细胞亚型对多柔比星心脏毒性的贡献——确定转化干预的免疫靶点

　　本综述系统探讨了多柔比星（DOX）心脏毒性（DIC）中免疫细胞的核心作用，聚焦中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等亚型在炎症反应、纤维化及心脏重构中的机制，并提出了靶向免疫调控（如NLRP3、IFNγ、SERPINA3等）的新型治疗策略，为降低癌症治疗相关心功能障碍（CTRCD）风险提供了转化方向。

　　

DOX诱导的心脏炎症

多柔比星（DOX）是癌症治疗的基石药物，但其临床应用受限于剂量依赖性的心脏毒性，可导致心肌损伤和心力衰竭。传统上，氧化应激和线粒体功能障碍被认为是DOX心脏毒性（DIC）的主要机制，但近年研究发现免疫失调在疾病进展中扮演核心角色。DOX通过诱导损伤相关分子模式（DAMPs）激活先天免疫反应，促进细胞因子和趋化因子释放，进而招募中性粒细胞、单核细胞和T细胞，形成复杂的炎症网络。关键介质如Toll样受体（TLRs）和NLRP3炎症小体进一步放大这一反应，推动心肌不良重构和纤维化。

中性粒细胞作为DOX诱导心脏炎症的早期驱动者

中性粒细胞是炎症级联的早期响应者，在DIC中具有双重作用：一方面参与免疫防御，另一方面其持续活化会导致组织损伤。研究发现，DOX处理后心脏和循环中的中性粒细胞数量显著增加，且活化标志物S100A8/A9表达上调。中性粒细胞通过释放髓过氧化物酶（MPO）、活性氧（ROS）和形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）加剧心脏损伤。其中，NETs通过HMGB1-CCDC25轴激活心肌细胞ROS生成和自噬流，损害心脏收缩功能。抑制CCDC25可在不影响DOX抗癌效果的前提下保护心脏功能。此外，MPO缺陷小鼠显示心脏损伤减轻，进一步证实中性粒细胞在DIC中的关键作用。

巨噬细胞极化与DIC中的失调

巨噬细胞是心脏免疫反应的核心调节者，其向促炎（M1）或修复（M2）表型的极化状态直接影响DIC的进程。DOX可损害心脏原位修复型巨噬细胞的增殖（如通过SR-A1-c-Myc轴），同时促进单核来源的巨噬细胞向M1表型极化。低剂量DOX即可诱导M1极化，而高剂量则抑制M2极化，阻碍组织修复。研究显示，IL-27p28缺失会增强M1极化并加重氧化应激和细胞凋亡，而过继转移野生型单核细胞可逆转这一效应。近期发现的免疫调节分子SLAMF7通过抑制cGAS-STING通路和NLRP3炎症小体活化，减少M1极化，改善心脏功能。此外，瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道也可能通过调节巨噬细胞活化和氧化应激信号参与DIC，但其机制尚待深入解析。

T细胞作为DIC的调节者

适应性免疫细胞，特别是T细胞亚群，在DOX诱导的心脏重构中起到决定性作用。CD8⁺ T细胞通过释放颗粒酶B（granzyme B）直接促进心肌纤维化和纤维母细胞活化，表现为αSMA、胶原蛋白I和III表达增加。CD8⁺ T细胞的耗竭可改善心脏收缩功能和减轻纤维化，而CD4⁺ T细胞则发挥调节作用，抑制CD8⁺ T细胞的过度活化。其中，IFNγ–Tbx21⁺CD8⁺ T细胞亚群被确定为DOX诱导T细胞反应的主要驱动者，为免疫治疗提供了新靶点。

临床意义与免疫靶向策略的需求

针对DIC的免疫机制研究揭示了多个潜在生物标志物和治疗靶点（如表1所示）。例如，基线IL-6水平与癌症患者接受蒽环类药物后心功能障碍的发生和严重程度显著相关，提示其作为早期检测标志物的潜力。新兴治疗策略包括靶向细胞因子（如IFNγ抗体emapalumab）、趋化因子受体（如CCR2抑制剂）、NLRP3炎症小体（如Anakinra）等。此外，已批准用于其他心脏疾病的药物如SGLT2抑制剂（empagliflozin）和GLP-1受体激动剂（semaglutide）通过抑制NLRP3活化和降低IL-6水平展现抗炎潜力，目前正在临床试验中评估其对DIC的防护效果。

新兴免疫调节靶点：SERPINA3

丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA3最近被识别为DIC的新型参与者。在DOX暴露后，小鼠模型和人类血清中的SERPINA3表达显著上调，与免疫细胞浸润、纤维化和心脏损伤标志物密切相关。它可能通过调节中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的活性，促进巨噬细胞招募和纤维母细胞重构，因此既可作为疾病严重程度的生物标志物，也是潜在治疗靶点。

局限与结论

当前对DIC免疫机制的理解仍存在局限，多数数据来自临床前模型，难以完全模拟人类免疫系统的复杂性。年龄、性别和合并症等影响因素也未得到充分研究。此外，DOX引发的全身性炎症反应与心脏特异性免疫激活难以区分，且 preclinical 研究多集中于DOX，而其他蒽环类药物（如柔红霉素、表柔比星）的免疫调节效应尚待探索。未来需结合多组学技术和深度免疫表型分析，在大型患者队列中界定驱动DIC的免疫通路。

总之，中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞亚型是DIC发病的主动驱动者，其时空和功能互动为心脏损伤与修复的平衡提供了重要调控界面。整合免疫调节策略到DIC管理中有望在保持抗癌疗效的同时保护心脏功能，实现这一目标需要更深入的机制研究和跨学科合作。