综述：针对炎症性肠病（IBD）未满足需求的治疗：超越生物制剂和小分子药物的新兴疗法

　　本综述系统探讨了超越传统生物制剂（如抗TNF、抗整合素等）和小分子药物（如JAK抑制剂、S1P受体调节剂）的IBD新兴治疗策略，涵盖细胞与基因疗法、微生物组干预、靶向免疫调节（如治疗性肽段、RNA药物及疫苗）以及整合医学模式（包括饮食干预、营养补充与心理疗法），旨在突破当前疗效瓶颈（仅30-40%患者应答），实现免疫重建、黏膜修复和疾病修饰，为难治性IBD患者提供新希望。

　　

引言

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是免疫介导的慢性胃肠道炎症性疾病。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、微生物失调和免疫反应异常。尽管生物制剂（如抗肿瘤坏死因子（TNF）、抗整合素、抗白介素（IL）-12/23）和小分子药物（如Janus激酶（JAK）抑制剂、1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂）改善了中重度IBD的治疗，但仍有约30-40%患者无效，存在应答缺失、复发率高、毒性反应及生活质量低下等未满足需求。这促使研究者探索超越现有药理策略的新方法，以突破“治疗天花板”。

未满足的IBD管理需求

当前治疗虽能抑制炎症，但常无法实现免疫重置、黏膜修复或持久疾病控制。疾病驱动因素如免疫失调、屏障功能障碍和微生物紊乱持续存在，导致复发风险。患者报告结局（PROs）显示，疲劳、疼痛和心理困扰等症状未被充分解决，凸显需针对疾病修饰和个体化治疗的新策略。

免疫调节疗法

细胞生物学和基因工程进展推动了细胞治疗在IBD中的应用。调节性T细胞（Tregs）通过细胞接触和细胞因子分泌抑制过度免疫反应，在CD中输注自体Tregs已显示安全性和初步疗效。CAR-Tregs工程化技术可增强靶向性和稳定性，但长期安全性和规模化生产仍是挑战。

造血干细胞移植（AHSCT）在难治性CD中诱导缓解，尤其适用于肛周瘘管性疾病，但存在感染和毒性风险。间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节和组织修复潜力，在肛周瘘治疗中效果显著，但疗效异质性和最佳给药方案待优化。

基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）可靶向致病变异或调控免疫基因，但仍处于临床前阶段。RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASOs）可沉默促炎基因，提供精准免疫调控。

微生物组靶向干预

微生物组失调是IBD核心特征。粪菌移植（FMT）通过重建菌群多样性减少炎症，但疗效不稳定且存在安全风险。益生菌（如VSL#3^?）和益生元可调节菌群组成，在UC中辅助诱导缓解。后生元（如短链脂肪酸）具有抗炎和屏障增强作用，但需标准化制剂。

噬菌体疗法精准靶向致病菌，减少抗生素耐药性，但物种特异性限制其广泛应用。

饮食在IBD中的作用

饮食干预直接影响肠道微环境和炎症。克罗恩病排除饮食（CDED）联合部分肠内营养在儿童和初治成人CD中 remission率达68%（第6周）和80%持续缓解（第24周）。特定碳水化合物饮食（SCD）和低FODMAP饮食可减轻症状，但缺乏长期数据。营养补充剂如维生素D和ω-3脂肪酸疗效不一致，而姜黄素（curcumin）与5-氨基水杨酸（5-ASA）联用对轻中度UC有效。

补充与替代医学（CAM）

CAM包括心理疗法（如认知行为疗法）、针灸和草药，用于改善生活质量和症状控制。维生素D和ω-3脂肪酸在CD中可能有益，但证据有限。姜黄素和芦荟补充剂需更多研究验证。数字健康工具（如移动应用）支持患者自我管理，提升治疗依从性。

讨论

新兴疗法从概念走向临床需解决多重挑战。细胞和基因治疗需标准化生产流程和长期安全性数据。微生物组干预需个体化菌群分析和制剂优化。饮食和CAM需结合循证医学验证疗效。多学科框架和真实世界研究是整合这些策略的关键。

结论

超越生物制剂和小分子的IBD治疗策略代表疾病管理范式的转变，聚焦于免疫耐受恢复、黏膜修复和微生物平衡。尽管大多处于早期开发阶段，这些方法有望突破当前疗效限制，实现疾病修饰和患者中心结局。未来需 multicenter 研究、生物标志物开发和标准化协议以推动临床转化。