靶向ClpX开发新型抗菌剂：抗MRSA活性优化及机制研究

　　本研究发现并优化了靶向金黄色葡萄球菌ClpX的小分子调节剂，化合物PFK-158及其衍生物通过高亲和力结合（Kd≈4.1 μM）和显著抗MRSA活性（MIC=2 μg/mL），展现出低耐药诱导性和良好口服生物利用度（F=37.9%），为应对多重耐药菌感染提供了新策略。

　　

Highlight

PFK-158作为SaClpX调节剂的鉴定

SaClpX是细菌蛋白降解系统的核心组分，在蛋白质稳态、应激响应和细胞周期调控中发挥关键作用[11,13,31,32]。尽管靶向SaClpX具有广阔抗菌策略潜力，但目前已知的小分子调节剂仍极为有限。迄今仅报道了可逆抑制剂化合物334[29]，该分子虽能抑制SaClpX六聚体组装并降低金黄色葡萄球菌毒力，但其溶解性、成药性及体内功效存在明显局限。

Conclusion

针对耐药性金黄色葡萄球菌，开发具有新机制的抗菌药物至关重要。以SaClpX分子伴侣——SaClpXP蛋白酶体的关键组分为靶点，是一项极具前景的抗菌策略。通过虚拟筛选，我们鉴定出PFK-158作为特异性SaClpX结合剂（K_d＝4.1 μM）。经结构优化获得31种衍生物，其中化合物13对MSSA和MRSA均表现出强效抗菌活性（MIC分别为0.5和1.0 μg/mL）。该化合物诱导耐药性频率低，且在体内皮肤脓肿模型中显示出良好的安全性、口服生物利用度及治疗效果。这些结果表明，靶向SaClpX是对抗多重耐药葡萄球菌感染的一种创新治疗策略。