综述：QS-21：结构解析、免疫学机制及合理设计更安全疫苗佐剂的前景

　　本综述系统总结了QS-21（一种从皂皮树（Quillaja saponaria）树皮中提取的精制皂苷类佐剂）的天然来源、分子结构（C92O46H148）、临床应用及免疫机制，重点探讨了其构效关系（SAR）研究进展，指出通过化学合成和生物合成工程可开发更稳定、低毒的新型佐剂，为疫苗研发提供新方向。

　　

免疫刺激佐剂QS-21

QS-21最初由Kensil团队通过反相（RP）色谱从皂皮树树皮提取物中分离获得，因其在分离过程中为第21个色谱组分且具有适宜丰度和可接受毒性，故被命名为“QS-21”。作为一种酰基化的3,28-双去甲基三萜糖苷，QS-21分子量为1990 Da，分子式为C₉₂O₄₆H₁₄₈。皂皮树（Q. saponaria Molina）的树皮是其主要的天然来源，但该资源有限且过度开采已引发生态破坏和供应短缺问题。

天然提取方法

皂皮树树皮经干燥、粉碎等预处理后，采用有机溶剂（如乙醇、甲醇）浸泡以溶解皂苷成分，再经浓缩获得粗提物。随后通过柱色谱、高效液相色谱（HPLC）等精密分离技术逐步纯化得到QS-21。然而，天然提取法产量低、成本高，限制了QS-21的大规模应用。

构效关系与半合成类似物

QS-21虽具有卓越的佐剂活性，但其细胞和分子机制尚未完全阐明。为克服天然来源不足、化学不稳定性和剂量依赖性毒性等问题，研究人员通过结构修饰开发了多种半合成类似物。研究表明，QS-21分子的酰基链、糖基化位点和亲水-亲油平衡对其免疫刺激活性至关重要。通过化学合成和生物合成工程，已成功获得毒性更低、稳定性更高的QS-21类似物，为理性设计新型佐剂提供了可能。

QS-21的作用机制

作为一种临床批准的强效三萜皂苷佐剂，QS-21可能通过激活先天免疫系统并增强适应性免疫反应发挥作用。现有研究表明，QS-21可促进抗原特异性抗体反应并激活细胞毒性CD8⁺ T细胞。其可能的作用机制包括直接激活免疫细胞（如树突状细胞）或通过特定通信通路（如Toll样受体信号通路）介导免疫应答，但具体分子靶点和通路仍需进一步探索。

QS-21的临床应用

在肿瘤免疫治疗领域，QS-21作为佐剂广泛应用于癌症疫苗中，如用于治疗黑色素瘤、前列腺癌的疫苗配方。在传染病疫苗方面，QS-21已被纳入带状疱疹疫苗Shingrix?和疟疾疫苗Mosquirix?等已获批疫苗中，显著增强疫苗的免疫原性。此外，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗研发中，QS-21也显示出潜在应用价值。

QS-21的安全性与耐受性

尽管QS-21在癌症和传染病疫苗中表现出优于其他免疫刺激剂的效力，但其应用仍面临挑战。主要问题包括毒性反应和剂量限制：注射QS-21可引起局部肿胀、给药部位红斑和全身性流感样症状。临床研究表明，100-150 μg剂量在癌症患者中相对耐受良好，但更高剂量可能引发显著不良反应。因此，开发低毒类似物成为当前研究重点。

结论与展望

疫苗佐剂的安全性和有效性是其开发和应用的关键考量。新型佐剂需在保持免疫原性的同时最大限度减少炎症等副作用。QS-21作为一种高效疫苗佐剂，虽在疫苗开发中具有广阔前景，但其稀缺性、毒性、不稳定性和分子机制不明确等问题限制了其广泛应用。随着生物合成技术的进步，未来有望实现不依赖天然资源的QS-21生产，并通过合理设计获得更安全、更稳定的类似物，为新一代疫苗研发提供有力支持。