综述：父亲生殖期抗糖尿病药物暴露与不良出生结局：一项荟萃分析与系统评价

　　本综述系统评估了父亲在精子发生期间使用抗糖尿病药物（特别是二甲双胍）与子代先天性畸形（MCMs）的关联。基于四项回顾性队列研究（n=6,003,912），荟萃分析显示二甲双胍暴露与MCMs无显著相关性（aOR 1.05, 95% CI 0.95–1.17），但证据质量低，存在高异质性（I2=76.9%）。研究强调需进一步探索多药治疗（polytherapy）及糖尿病控制程度对出生结局的影响。

　　

背景

全球糖尿病患病率持续上升，2021年影响约5.29亿成年人，且育龄男性使用抗糖尿病药物的比例逐年增加。尽管动物实验提示二甲双胍可能对精子参数有积极或消极影响，但父亲在精子发生期间暴露于这些药物对子代健康的影响尚不明确。

方法

本研究遵循MOOSE指南，系统性检索了Medline、Embase和Cochrane图书馆（截至2025年1月27日），最终纳入四项符合标准的回顾性队列研究。研究评估了父亲在受孕前3个月内使用抗糖尿病药物（如胰岛素、二甲双胍、磺脲类）与子代先天性畸形（依据EUROCAT指南定义）的关联，并使用固定效应和随机效应模型进行荟萃分析。研究质量通过牛津证据等级（均为2b级）和ROBINS-I工具评估。

结果

四项研究共分析6,003,912例出生数据。丹麦研究Wensink等报告二甲双胍暴露与先天性畸形风险增加相关（aOR 1.40, 95% CI 1.08–1.82），尤其男性子代生殖器畸形（aOR 3.39, 95% CI 1.82–6.30）。另一项丹麦研究N?rg?rd等也发现类似趋势（aHR 1.40, 95% CI 1.11–1.76）。然而，以色列研究Rotem等显示二甲双胍单药治疗无显著风险（aOR 1.00, 95% CI 0.76–1.33），但多药治疗（联合其他降糖药）风险升高（aOR 1.91, 95% CI 1.02–3.56）。跨国研究Meng等（挪威与台湾队列）未发现总体关联（挪威aRR 0.98, 95% CI 0.72–1.33；台湾aRR 0.87, 95% CI 0.74–1.02），且台湾数据提示生殖器畸形风险降低。

荟萃分析合并结果未显示二甲双胍与先天性畸形的显著关联（OR 1.05, 95% CI 0.95–1.17），但异质性高（I2=76.9%, p=0.0017）。剔除丹麦研究后，效应值进一步降低（OR 0.89, 95% CI 0.78–1.01）。证据质量因偏倚风险、不一致性和不精确性被评定为低等级。

讨论

研究结果的不一致性可能源于多种因素：各国药物供应和配方差异、未控制的混杂因素（如糖尿病严重程度、HbA1c水平、父亲BMI）、研究设计异质性（如母体合并症排除标准、父子链接完整性）。多药治疗带来的风险升高提示糖尿病控制状况可能是关键混杂因子。动物研究中二甲双胍对精子质量的影响亦存在矛盾，部分显示保护作用（如改善精子活力），部分提示不良结局（如窝产数减少）。人类研究中，糖尿病本身与精子DNA损伤相关，这可能独立于药物影响出生结局。

优势与局限性

本研究为首项针对父亲抗糖尿病药物暴露与出生结局的系统综述，涵盖大样本量且偏倚风险总体较低。但研究数量有限、异质性高、未测量关键混杂因素（如父亲BMI、糖尿病控制指标）、处方数据未验证服药依从性，且部分研究存在选择偏倚（如Rotem研究仅68%父子链接率）。此外，多药治疗与严重糖尿病的混淆需进一步探讨。

结论

基于当前低质量证据，父亲在精子发生期间使用二甲双胍未显示与子代先天性畸形的持续关联。未来研究应聚焦多药治疗、糖尿病控制状况及父亲代谢健康对出生结局的独立影响，以指导临床孕前咨询。