基于AlphaShape虚拟筛选发现靶向Mcl-1的苯并咪唑类抑制剂及其在胰腺癌治疗中的应用

　　本研究通过深度学习驱动的三维形状筛选平台AlphaShape，发现新型苯并咪唑类Mcl-1抑制剂，经结构优化获得对Mcl-1具有亚微摩尔级亲和力（Ki=0.59-0.74 μM）且具备Bcl-2/Bcl-xL选择性的先导化合物26c/26d，通过诱导凋亡显著抑制胰腺癌细胞增殖，为靶向凋亡通路的胰腺癌治疗提供了新策略。

　　

Highlight

基于AlphaShape平台的虚拟筛选

分子形状互补性仍是计算机辅助药物发现的核心原则，配体与靶点口袋的三维契合度决定结合效能。基于我们先前开发的加权高斯算法（WEGA）及其GPU加速版本（gWEGA）的精确分子体积计算技术，我们构建了AlphaShape这一整合药效团贡献与深度神经网络（DNN）模型的先进筛选平台。

结论

Mcl-1过表达是胰腺癌等恶性肿瘤的重要治疗靶点，其抗凋亡活性驱动肿瘤进展和治疗抵抗。本研究通过AlphaShape虚拟筛选发现苯并咪唑衍生物MC07作为先导化合物，经系统性结构优化提升效力和选择性。通过P2结合位点等三处策略性修饰，最终获得具有亚微摩尔级亲和力和显著细胞活性的优化化合物。

AlphaShape虚拟筛选

AlphaShape工作流包含三个关键阶段：数据库预处理、GPU加速筛选和后处理分析。SDF格式的分子构象（通过Schr?dinger或AlphaConf生成）被转换为压缩的AC格式数据库，其中预先计算并存储了带加权自积分原子体积的药效团特征。筛选引擎采用CUDA并行架构加速形状匹配。后处理阶段通过深度学习模型进一步优化命中化合物的排名和预测精度。