镍催化N-烯基杂环与芳基硫鎓盐交叉偶联：高效构建药用N-苄基杂环新策略

　　本研究针对传统N-苄基杂环合成依赖强碱条件下N-H杂环与苄基亲电试剂的苛刻反应问题，开发了镍催化芳基二苯并噻吩鎓盐与N-烯基杂环的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联新方法。该策略具有条件温和、官能团兼容性好的优势，可实现卡贝合咪酯等生物活性分子的高效构建与后期功能化，为SN2和C–N偶联提供了正交解决方案。

　　

在药物化学和有机合成领域，N-苄基杂环结构广泛存在于具有生物活性的分子骨架中，例如麻醉剂卡贝合咪酯(carboetomidate)等。传统合成方法通常需要让N-H杂环在强碱条件下与苄基亲电试剂发生取代反应，这种路径存在明显局限性：反应条件苛刻、官能团兼容性差，且难以实现复杂分子的后期修饰。随着药物分子结构日益复杂，开发条件温和、选择性好的合成方法成为当务之急。

针对这一挑战，云南大学吴俊斌研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，开发出镍催化的交叉偶联新策略。该方法通过芳基二苯并噻吩鎓盐与N-烯基杂环的偶联反应，成功实现了N-苄基杂环的高效构建，为药用分子的合成提供了新思路。

研究人员采用的关键技术方法包括：镍催化交叉偶联反应体系优化、位点选择性C–H二苯并噻吩化官能团化技术、以及复杂生物活性分子（如氯贝特、非诺贝特和芬布芬衍生物）的后期功能化验证。所有实验均使用商业可得或文献报道的原料，通过系统的条件筛选和底物拓展验证方法普适性。

研究结果

反应条件优化

通过系统筛选镍催化剂、配体、碱和溶剂等关键参数，确定了最优反应体系：使用Ni(COD)?作为催化剂，联吡啶类配体，碳酸铯作为碱，在DMF溶剂中可实现最高收率。控制实验表明镍催化剂和配体缺一不可，证实了镍催化循环的关键作用。

底物范围考察

研究成功实现了多种N-烯基杂环与芳基二苯并噻吩鎓盐的交叉偶联。吡咯烷、哌啶、四氢异喹啉等氮杂环衍生物都能良好适应反应条件，芳基底物则兼容甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基等多种官能团，展示了优异的官能团容忍性。

生物活性分子后期功能化

该方法在药物分子修饰中展现出强大应用价值。研究人员成功实现了降血脂药物非诺贝特(fenofibrate)、抗炎药芬布芬(fenbufen)等复杂分子的后期苄基化修饰，证明了该方法在药物研发中的实用价值。

机理研究

通过控制实验和中间体捕获，提出了合理的反应机理：首先镍(0)物种氧化加成到硫鎓盐的C–S键上，生成芳基镍(II)中间体；随后N-烯基杂环通过β-碳消除形成π-烯丙基镍物种；最后还原消除得到目标产物并完成催化循环。

研究结论与意义

该研究发展了一种高效的镍催化交叉偶联策略，成功实现了芳基二苯并噻吩鎓盐与N-烯基杂环的C(sp3)–C(sp2)偶联反应。与传统方法相比，新方法反应条件温和、官能团兼容性好，为N-苄基杂环化合物的构建提供了高效、实用的新途径。

方法学的重要意义体现在三个方面：首先，通过位点选择性C–H二苯并噻吩化与镍催化交叉偶联的巧妙结合，实现了烷基化芳烃的多样性合成；其次，温和的反应条件使得复杂生物活性分子的后期功能化成为可能，为药物研发提供了新工具；最后，该策略为现有的SN2取代和C–N偶联方法提供了正交补充，丰富了有机合成方法学工具箱。

这项研究不仅发展了新的合成方法，更展示了过渡金属催化在复杂分子合成中的强大潜力，为药物化学家提供了新的分子构建策略，有望在天然产物合成和药物研发领域得到广泛应用。