综述：聚焦糖尿病视网膜病变：治疗进展、药物方法及新技术的更新

　　本综述系统梳理了糖尿病视网膜病变（DR）的发病机制、临床分型及最新治疗策略，重点探讨了抗VEGF药物、皮质类固醇植入剂等临床治疗方案，并深入分析了基因治疗（如AAV载体）、干细胞疗法及CRISPR-Cas9基因编辑等前沿技术的研究进展。文章强调多模态影像（如OCTA、ERG）和人工智能在早期筛查与疾病管理中的价值，为DR的精准防治提供了全面的药学与临床视角。

　　

1. 引言

糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病最主要的微血管并发症之一，已成为全球工作年龄人群视力丧失的首要原因。随着糖尿病患病率的持续攀升，DR的疾病负担预计在未来数十年内将显著增加。DR的发病机制复杂，涉及高血糖诱导的多条代谢通路异常，包括多元醇通路激活、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累、蛋白激酶C（PKC）信号通路激活以及血管内皮生长因子（VEGF）上调。这些机制共同导致血-视网膜屏障（BRB）破坏、视网膜缺血、神经变性及病理性新生血管形成。

1.1. 病理生理学

DR的病理改变不仅限于微血管系统，还涉及神经血管单元（NVU）的整体功能障碍。NVU由神经元（如视网膜节细胞、双极细胞）、胶质细胞（Müller细胞、星形胶质细胞）及血管成分（内皮细胞、周细胞）共同构成，其结构和功能异常在DR发生发展中起核心作用。慢性高血糖通过引发氧化应激、炎症反应和血管通透性增加，导致微动脉瘤、出血、硬性渗出和视网膜毛细血管无灌注等特征性病变。从非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）进展至增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的过程中，病理性新生血管的形成是视力威胁的关键环节。

2. 分类

DR临床上分为NPDR和PDR。NPDR根据眼底病变程度进一步分为轻度、中度和重度，其特征包括微动脉瘤、点状出血、静脉串珠和视网膜内微血管异常（IRMA）。PDR则以视盘或视网膜其他部位出现新生血管为标志，常引发玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等严重并发症。糖尿病性黄斑水肿（DME）可发生于任何阶段，是中心视力损害的主要原因。

3. 危险因素

长期高血糖（以HbA_1c为核心指标）、高血压和血脂异常是DR发生发展的主要可调控风险因素。流行病学研究显示，糖尿病病程、血糖控制水平与DR发病率及进展速度密切相关。此外，遗传因素（如VEGF、AKR1B1基因多态性）和种族差异也在DR易感性中扮演重要角色。

4. 遗传因素

DR具有明显的遗传倾向，其遗传度估计高达27%-52%。全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与DR相关的基因位点，包括VEGF、AKR1B1（醛糖还原酶基因）、TGF-β1、TNF-α等。这些基因多态性通过影响氧化应激、炎症反应和血管生成等生物学过程，共同调控DR的发病风险。

5. 筛查与诊断

5.1. 光学相干断层扫描（OCT）与OCT血管成像（OCTA）

OCT可高分辨率地显示视网膜断层结构，而OCTA无需注射造影剂即可实现视网膜毛细血管网的三维成像，能够准确评估黄斑无血管区（FAZ）扩大、毛细血管丢失和新生血管等微循环改变。广角OCTA（WF-OCTA）对PDR的检出率甚至高于传统临床检查。

5.2. 眼底检查与血管造影

直接/间接检眼镜和眼底彩色照相是DR筛查的基础手段。荧光素血管造影（FA）能够动态评估血管渗漏和无灌注区范围，为激光治疗提供指导。超广角成像技术的出现极大提升了对周边视网膜病变的检出能力。

5.3. 电生理检查

全视野视网膜电图（ffERG）、多焦ERG（mfERG）和闪烁光ERG等功能性检查手段，能够在形态学改变尚未显现时检测出视网膜神经功能异常，为DR的早期诊断提供敏感指标。

5.4. 计算机辅助诊断（CAD）

基于深度学习算法的CAD系统已能够自动识别DR相关的眼底特征（如微动脉瘤、渗出），显著提升大规模筛查的效率和准确性。卷积神经网络（CNN）在复杂图像分类任务中表现出色，已成为医学影像分析的研究热点。

6. 治疗策略与药物递送

6.1. 激光光凝治疗

全视网膜激光光凝（PRP）仍是PDR的标准治疗手段，可促使新生血管消退并预防严重视力丧失。黄斑局灶/格栅光凝则用于治疗DME。近年来，阈值下微脉冲激光（SDM）因其可减少视网膜损伤且保留视功能而受到关注。

6.2. 玻璃体切除术

用于PDR并发症如玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离的手术治疗。现代微创手术技术显著改善了手术预后。

6.3. 药物治疗

7.3.1. 皮质类固醇

曲安奈德和地塞米松玻璃体内植入剂通过强效抗炎和抗血管渗漏作用缓解DME，尤其适用于抗VEGF治疗反应不佳的患眼。但白内障进展和高眼压风险限制了其长期应用。

7.3.2. 抗VEGF制剂

雷珠单抗、阿柏西普和贝伐珠单抗等抗VEGF药物通过阻断VEGF信号通路，有效抑制血管渗漏和新生血管形成，已成为DME和PDR的一线治疗方案。临床 trials（如Protocol T、VIVID/VISTA）证实其可显著改善视力预后。

7.3.3. 小分子药物

口服蛋白激酶Cβ抑制剂鲁伯斯塔、酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼等小分子药物靶向DR发病中的关键信号节点，为全身给药治疗DR提供了新思路。

7.4. 纳米技术与新型递送系统

纳米载体（如脂质体、PLGA纳米粒）、阳离子纳米乳（CNE）和固体脂质纳米粒（SLN）等新型递送系统可提高药物眼内生物利用度，实现持续释放并减少给药频率。介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）、金纳米粒（AuNPs）等还可用于靶向递送VEGF siRNA等分子治疗药物。

7.5. miRNA靶向治疗

miR-126、miR-192等microRNA通过调控ITGA1、STAT1等靶基因参与DR的血管稳定性和炎症调节，基于miRNA的治疗策略展现出良好的应用前景。

7.6. AAV介导的基因治疗

重组腺相关病毒（AAV）载体可介导sFlt-1、PEDF等抗血管生成因子在视网膜的长期表达，为DR的“一次治疗、长期获益”提供了可能。RGX-314（抗VEGF抗体基因疗法）等产品已进入临床试验阶段。

7.7. 干细胞治疗

脂肪来源干细胞（AD-MSCs）、骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、羊膜干细胞（ASCs）和脐带间充质干细胞（HUC-MSCs）通过旁分泌效应发挥神经保护、抗炎和血管稳定作用，在临床前研究中显示出修复视网膜功能的潜力。

8. 治疗经济性评估

抗VEGF药物的成本效益受到广泛关注。研究显示，贝伐珠单抗在成本效益方面优于其他抗VEGF药物；而抗VEGF治疗与传统PRP的比较结果则因医疗系统差异而不同。联合治疗策略（如抗VEGF+激光）在某些情况下显示出更佳的经济学价值。

9. CRISPR-Cas9基因编辑技术

CRISPR-Cas9系统能够精准编辑VEGF等致病基因，为DR的根治性治疗带来了希望。临床前研究证实，多重gRNA设计可高效敲低VEGF-A表达并抑制视网膜新生血管，且未检测到明显脱靶效应。

10. 作者观点与未来方向

未来DR管理需融合多学科进展：包括开发新型靶点药物、优化基因编辑与干细胞治疗技术、推进缓释递送系统创新，以及整合人工智能与多模态影像实现早期预测和个体化治疗。同时，通过远程医疗和标准化诊疗路径提高医疗可及性，将是减轻DR全球负担的关键。