基于生理药动学模型预测那他珠单抗在孕产妇及婴儿体内的停药与疫苗接种时机

　　本研究针对那他珠单抗（NAT）在妊娠期多发性硬化患者中的用药安全性及婴儿疫苗接种时机问题，构建了生理药动学（PBPK）模型。通过模拟NAT在孕妇、胎儿及婴儿体内的浓度变化，提出妊娠期最佳停药时间（分娩前5.5周）和婴儿疫苗接种延迟方案（出生后8-9个月），为临床安全用药提供理论依据。

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的慢性免疫介导性疾病，患者需要长期使用免疫调节药物控制病情。那他珠单抗（Natalizumab, NAT）作为一种靶向整合素α4（ITGA-4）的单克隆抗体，虽能有效抑制免疫细胞进入中枢神经系统，但其在妊娠期使用却面临两难境地：一方面，停药可能导致疾病复发；另一方面，药物通过胎盘转移可能影响胎儿发育并延迟婴儿疫苗接种。目前临床对于妊娠期最佳停药时机和婴儿疫苗接种方案缺乏共识，这促使研究人员开展针对特殊人群的精准药代动力学研究。

本研究发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，研究人员通过建立生理药动学（Physiologically-Based Pharmacokinetic, PBPK）模型，首次系统预测了NAT在孕妇、胎儿及婴儿体内的浓度变化规律。研究采用PK-Sim和MoBi软件平台构建模型，通过整合临床观测数据（包括健康人群、MS患者及孕妇群体的药代动力学参数），采用折叠误差（fold-error）验证模型准确性。针对胎儿和婴儿模型，特别考虑了胎盘转移机制（FcRn介导的主动运输）和婴幼儿生理参数随年龄的动态变化（如毛细血管密度、淋巴流速等）。模型设定药物完全清除阈值为0.01 μg/mL，并基于单位体重暴露量假设进行婴儿给药方案推算。

3.1. Construction of PBPK Model for Healthy Population and MS patients

通过比较健康人群与MS患者的药代动力学参数，发现MS患者具有更高的AUC_t-End（31191.52 vs 19326.44 μg·h/mL）和C_max（93.74 vs 66.61 μg/mL），表明疾病状态可能影响ITGA-4表达水平和药物清除率。

3.2. Construction of Fetal/Pregnant PBPK Model

孕妇模型的平均折叠误差（AFE）和绝对平均折叠误差（AAFE）分别为1.83和1.95。模拟显示妊娠期血药浓度较非妊娠期下降（C_min,ss: 4.88 vs 6.94 μg/mL），半衰期缩短（8.98 vs 10.98天），且胎儿/母亲浓度比（F/M）>1，与IgG4的胎盘转移特性一致。

3.3. Construction of Infant PBPK Model

婴儿模型显示药物清除时间随年龄增长而缩短，新生儿期清除最慢。基于等效单位体重暴露假设，推算了不同给药方案下婴儿体内药物的清除时间。

3.4. Recommended Discontinuation Time for the Pregnant and Vaccination Schedule for Infants

提出临床建议：妊娠期采用6 mg/kg每8周给药方案可维持治疗窗内浓度（2-10 μg/mL）；最终剂量应在分娩前5.5周停用；婴儿活疫苗接种需延迟至出生后8-9个月（对应母亲剂量6 mg/kg）。

研究结论强调，PBPK模型成功量化了NAT在特殊人群中的暴露风险，为妊娠期用药和婴儿免疫规划提供了精准化指导。讨论部分指出，模型局限性包括未考虑抗药抗体（ADA）的影响、胎儿代谢器官发育数据的缺失，以及ITGA-4表达水平在不同生理状态下的变异。尽管如此，该模型仍为临床提供了重要的决策依据：通过延长给药间隔（至8周）和精准控制停药时间，可平衡疾病控制与胎儿安全；婴儿疫苗接种方案的制定则需结合药物清除动力学和感染风险评估。该研究不仅推进了NAT的个体化治疗策略，也为其他单克隆抗体在特殊人群中的应用提供了方法论参考。