基于Microfluidizer?技术的半连续生产：载依达拉奉脂质纳米载体的配方优化与实时粒径监测研究

　　本研究针对纳米药物连续化生产中的工艺控制难题，开发了一种集成了空间分辨动态光散射（SR-DLS）在线监测的半连续、无溶剂化生产平台。研究人员通过实验设计（DoE）优化了依达拉奉纳米结构脂质载体（NLC）和纳米乳剂（NE）的包封率（EE%）与载药量（LC%），证实Labrafac? Lipophile WL 1349作为液态脂质具有最优相容性，Gelucire? 43/01基NLC实现47% EE%与0.9% LC%，而Labrafac?基NE达到86% EE%与1.7% LC%。该研究为高效开发高载量、高稳定性脂质纳米载体提供了可靠技术平台。

　　

在当前药物研发领域，近40%已批准药物和90%在研小分子候选药物存在溶解度低的问题，严重限制了其生物利用度和治疗效果。纳米药物为提高难溶性药物的递送效率提供了创新解决方案，然而其产业化仍面临巨大挑战：传统批次生产工艺对粒径控制精度低、下游处理复杂、产率有限且放大困难。连续化制造（CM）虽能实现对剪切力、停留时间等关键参数的精准调控，并支持实时质量监控，但适用于自上而下纳米化技术（如高压均质、微射流技术）的连续生产平台仍较为缺乏。

在此背景下，研究人员开发了一种半连续化无溶剂生产线，用于制备载药脂质纳米系统。该研究以获批用于肌萎缩侧索硬化治疗的孤儿药依达拉奉为模型药物，重点探究了药物负载对工艺参数调整的需求性，以及通过集成NanoFlowSizer实现的空间分辨动态光散射（SR-DLS）技术对配方稳定性的实时监测能力。

该研究发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，系统评估了以Precirol? ATO 5或Gelucire? 43/01为固态脂质，Labrafac? Lipophile WL 1349或Capryol? 90为液态脂质所构建的纳米结构脂质载体（NLC）及纳米乳剂（NE）。关键实验技术包括：通过半连续生产线整合高剪切混合（HSM）、Microfluidizer?处理器与冷却单元，实现工艺全程温控与流率调控；采用差示扫描量热法（DSC）分析药物与脂质体系的相容性与结晶行为；应用实验设计（DoE）及多元线性回归（MLR）优化包封率（EE%）与载药量（LC%）；通过离线与在线SR-DLS（NanoFlowSizer）及动态光散射（Litesizer 500）进行粒径与多分散指数（PdI）表征；利用高效液相色谱（HPLC）测定药物载量与包封效率。

宏观基质组成筛选研究表明，含Capryol? 90的Precirol? ATO 5配方（NLC P/C）在24小时内发生凝胶化，而含Labrafac? Lipophile WL 1349的配方（NLC P/L）在所有测试条件下均表现宏观稳定。Gelucire? 43/01配方在4°C冷却时出现凝胶化，室温条件下则保持稳定。纳米乳剂（NE）在两种液态脂质中均未出现相分离或凝胶化现象。

DSC热分析显示，药物加入未引起依达拉奉结晶峰的出现，表明药物以分子状态分散于脂质基质中。Precirol? ATO 5配方中，固态与液态脂质比例显著影响熔点，液态脂质比例升高使熔点降低；Gelucire? 43/01配方中熔点变化较小，但高液态脂质比例下Labrafac?的熔化峰更为明显。

粒径表征方面，在线SR-DLS监测显示，随着Microfluidizer?循环次数增加，颗粒粒径逐渐减小。高药物浓度（2%）导致NLC粒径增大，液态脂质比例仅对Precirol? ATO 5配方粒径有影响。所有NE在五轮循环后粒径趋于一致（170–175 nm）。在线监测还发现Precirol? ATO 5配方中存在约20 nm的次级峰，归因于表面活性剂Tween? 80过量形成的胶束，该现象在Gelucire? 43/01配方中未出现。离线测量显示，稀释后样品粒径普遍小于在线测量结果，且胶束峰消失，表明实时监测能更敏感地捕获配方中的微观不均匀性。

DoE优化研究显示，脂质类型是对EE%影响最显著的因素，Gelucire? 43/01基NLC的EE%显著高于Precirol? ATO 5基NLC。固态-液态脂质比例与药物浓度的影响较小，但仍存在交互效应。Gelucire? 43/01基NLC在9:1比例和0.8%药物浓度下实现最高EE%（47.37%），而Precirol? ATO 5基NLC在7:3比例和2%药物浓度下实现最优EE%（40.12%）。载药量（LC%）主要受初始药物浓度影响。NE研究表明，Capryol? 90基NE的EE%最高（86%），但其在储存期间出现相分离，稳定性较差。

储存稳定性测试表明，大多数配方在8周后仍保持胶体稳定性，仅Capryol? 90基NE和Gelucire? 43/01高固态比例（9:1）NLC出现粒径显著增大或相分离，说明脂质分子相容性与表面活性剂分布对长期稳定性有关键影响。

研究表明，该半连续生产线在载药配方中表现出良好的工艺稳健性，无需因药物加入或配方变更而调整参数。集成SR-DLS的实时监测策略可早期识别如胶束形成、颗粒聚集等微观不稳定性，弥补了传统离线DLS的不足。通过DoE优化，研究人员成功提升了依达拉奉（BCS 4类药物）的包封效率与载药量，其中Gelucire? 43/01基NLC和Labrafac?基NE分别达到47%与86%的EE%，证实了分子相容性设计对纳米载体性能的关键作用。

该研究开发的技术平台为高效开发脂基纳米载体提供了可靠路径，突出了实时监控在半连续生产中的重要性，也为难溶性药物的制剂优化和连续化工艺设计提供了重要实践依据。