艾塞那肽与西格列汀对正常及果糖喂养大鼠血清对氧磷酶1（PON1）活性与表达的调控作用及其抗动脉粥样硬化意义

　　本研究发现，在果糖诱导的代谢综合征大鼠模型中，GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide）显著降低血浆PON1芳酯酶活性和浓度，并减少肝脏PON1蛋白表达，而DPP-4抑制剂西格列汀（sitagliptin）未表现显著影响。研究提示肠促胰素类药物的抗动脉粥样硬化效应可能不依赖于PON1通路，为糖尿病心血管保护机制提供了新的分子视角。

　　

Highlight

本研究首次系统揭示：在果糖诱导代谢综合征大鼠中，GLP-1受体激动剂艾塞那肽通过下调肝脏PON1蛋白表达（非基因转录水平），显著降低血浆PON1芳酯酶活性（P<0.001）及酶浓度（P<0.001），但对其对氧磷酶和硫代内酯酶活性无影响；而DPP-4抑制剂西格列汀对PON1系统未产生显著调控作用。

Animals and experimental design

所有实验均经地方动物伦理委员会批准（批准号：39/2014），并严格遵循欧盟动物实验指令。研究采用110只成年雄性Wistar大鼠（购自波兰比亚韦斯托克医科大学），在标准饲养条件下（室温、12小时光暗循环）进行适应性喂养。

Characteristics of experimental groups

如我们先前报道（Wójcicka et al., 2019, 2023），8周20%果糖喂养成功诱导大鼠出现高甘油三酯血症和高胰岛素血症，但未影响血糖水平与体重。艾塞那肽治疗4周可显著改善果糖引起的代谢异常，而西格列汀未表现出明显代谢调控作用。

Discussion

本研究首次发现：在代谢综合征状态下，肠促胰素模拟药物——特别是长效GLP-1类似物艾塞那肽——可特异性抑制PON1芳酯酶活性并降低其血浆浓度，这一现象与药物已知的抗动脉粥样硬化效应相悖，提示其心血管保护作用可能通过PON1非依赖途径实现。

CRediT authorship contribution statement

Agnieszka Goralczyk: 方法论；Sebastian Marciniak: 方法论与实验操作；Grazyna Czechowska: 方法论与实验实施；Grazyna Wojcicka: 文稿撰写–修订与初稿、研究监督、资金获取与概念设计；Jerzy Be?towski: 文稿修订–项目管理与概念设计；Anna Jamroz-Wi?niewska: 方法论与实验操作；Magdalena Wojciak: 验证、方法论与实验；Leszek Guz: 方法论、实验实施与数据分析。

Uncited reference

Avogaro et al., 2014; Beltowski et al., 2010; Delgado et al., 2005; González et al., 2019; Karabina et al., 2005; Mackness et al., 1998; Sentí et al., 2003.

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系影响本研究报告的客观性。