骨髓间充质干细胞外泌体通过miRNAs调控Menin-1/TGF-β/Smad通路改善肝纤维化的机制研究

　　本研究揭示了骨髓间充质干细胞来源的外泌体（BM-MSCs-Exo）通过富集mir-181a-2-3p、mir-24等七种关键miRNA，显著抑制Menin-1/TGF-β/Smad信号通路，从而改善大鼠肝纤维化进程。该发现为无细胞疗法治疗肝纤维化提供了新视角，凸显外泌体相较于传统干细胞疗法的优势。

　　

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Introduction:

肝纤维化是指多种肝脏有害因素作用下细胞外基质（ECM）蛋白（尤其是胶原纤维）过度沉积的病理过程（Pellicoro等，2014）。其诱因包括慢性肝病和四氯化碳（CCL₄）等肝毒性物质。肝纤维化的严重后果在于可能进展为肝硬化、肝细胞功能障碍和肝细胞癌（HCC）——高达90%的HCC源于纤维化背景。

Materials and Methods

本研究在扎加齐格大学医学院医学生物化学系临床化学与干细胞实验室、以及扎加齐格大学兽医学院生物技术实验室完成。

Characterization and homing of BM-MSCs into hepatic tissue of BM-MSCs treated rat group

培养三天后的BM-MSCs在倒置显微镜下呈圆形伸长细胞（图1A），而培养至第7天时则表现为梭形或纺锤形细胞（图1B），并具有贴壁生长特性。流式细胞术检测显示BM-MSCs阳性表达CD73、CD90、CD105和CD106（图1C-F和K），阴性表达CD34和CD45（图1G-J和L），证实其符合国际细胞治疗学会（ISCT）制定的MSCs鉴定标准。

Discussion

肝纤维化是最常见的多因素肝脏疾病之一，可能进展为肝硬化、肝功能障碍和肝细胞癌（HCC），且治疗手段有限（Bray等，2018）。间充质干细胞（MSCs）通过其分泌组携带多种可溶性因子、生长因子和microRNAs，在再生医学中展现出强大的旁分泌修复潜能。特别值得注意的是，外泌体（Exo）作为纳米级囊泡，能够通过转运生物活性分子实现细胞间通讯，成为无细胞治疗的新策略。

Conclusion

基于上述发现，可以推测BM-MSCs-Exo作为无细胞疗法，通过旁分泌机制携带mir-181a-3p、mir-24、mir-181a-5p、mir-9a-5p、mir-29a、mir-338-5p和mir-486等microRNAs，在减轻肝脏氧化应激、纤维化、炎症、细胞外基质蛋白沉积、细胞凋亡以及改善肝血管生成方面，比BM-MSCs或其条件培养基具有更好的肝损伤和纤维化改善效果。